阿斯利康藥物警戒和風(fēng)險管理經(jīng)驗分享-課件

阿斯利康藥物警戒和風(fēng)險管理經(jīng)驗分享聲明本資料中的內(nèi)容涉及阿斯利康制藥有限公司內(nèi)部工作流程，僅作為2015年河南省藥學(xué)會年會的學(xué)術(shù)交流內(nèi)容，不可任意傳播及用于其它各種用途。公司簡介阿斯利康中國71993年進入中國市場

20年來，我們不斷吸引人才，通過科研創(chuàng)新以及卓越的執(zhí)行力，真正改變患者的生活，以不斷滿足中國的醫(yī)療需求。阿斯利康中國積極履行社會責任，通過與利益相關(guān)者的密切合作，以及支持身邊社區(qū)的可持續(xù)發(fā)展，為中國實現(xiàn)構(gòu)建和諧社會的目標貢獻力量。中國總部位于上海在中國擁有超過10,000名員工2014年中國銷售額超過22億美元投資超過5億美元研究和開發(fā)改變生命的藥物AZ藥物警戒體系

任務(wù)和目標藥物“Trustnotthephysician;

hisantidotesarepoison”6什么是藥物警戒（Pharmacovigilance）?7Pharmacon(希臘語)=Drugormedicine藥物或藥Vigilance(拉丁語)=Watchfulorcareful警惕或注意所有不良反應(yīng)評價和預(yù)防的方法….監(jiān)測范圍超出了上市后，包括臨床試驗甚至臨床前藥物研發(fā)CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalSciences(CIOMS)國際醫(yī)學(xué)組織理事會TheInternationalConferenceonHarmonization(ICH)國際協(xié)調(diào)會議7全球法規(guī)8ClinicalDevelopmentPostMarketingGlobalICHE2A(ClinicalSafety)ICHE2D(Expeditedreporting)EUEUCTDDirective2001/20/ECVolume10Volume91NewEUlegislationUS21CFR312(IND)21CFR314.80藥物警戒對保護患者和公眾健康起到積極有效的作用

Clearrequirement,reportingprocedure&timeline8中國法規(guī)

9

《中華人民共和國藥品管理法》第七十一條對已確認

發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的藥品，國務(wù)院或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府的藥

品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控

制措施，并應(yīng)當在五日內(nèi)組鑒定，自鑒定結(jié)論

作出之日起十五日

內(nèi)依法作出行政處理決定

《藥品注冊管理辦法》第四十三條臨床試驗中出現(xiàn)大范圍、非

預(yù)期的不良反應(yīng)或者嚴重不良事件，或者有證據(jù)證明臨床試驗用藥物

存在嚴重質(zhì)量問題時，國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省、自治區(qū)、

直轄市藥品監(jiān)督管理部門可以采取緊急控制措

施，責令暫?；蛘?/p>

終止臨床試驗，申請人和臨床試驗單位必須立即停止臨床試驗。《藥品注冊管理辦法》第一百二十六條有下列情形之一

的藥品不予再注冊：

（一）未按照規(guī)定建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，或者無專

門機構(gòu)、專職人員負責本單位藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的；

（二）未建立和保存藥品不良反應(yīng)監(jiān)測檔案的；

（三）未按照要求開展藥品不良反應(yīng)或者群體不良事件報告、調(diào)查、評

價和處理的；

（四）未按照要求提交定期安全性更新報告的；

（五）未按照要求開展重點監(jiān)測的；

（六）不配合嚴重藥品不良反應(yīng)或者群體不良事件相關(guān)調(diào)查工作的；

（七）其他違反本辦法規(guī)定的。《藥品召回管理辦法》第三十條藥品生產(chǎn)企業(yè)違反本辦法規(guī)定，

發(fā)現(xiàn)藥品存在安全隱患而不主動召回藥品的，責令召回藥品，并處

應(yīng)召回藥品貨值金額3倍的罰款；造成嚴重后果的，由原發(fā)證部門

撤銷藥品批準證明文件，直至吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》。

第三十一條藥品生產(chǎn)企業(yè)違反本辦法第二十五條規(guī)定，拒絕召回藥

品的，處應(yīng)召回藥品貨值金額3倍的罰款；造成嚴重后果的，由原

發(fā)證部門撤銷藥品批準證明文件，直至吊銷《藥品生產(chǎn)許可

證》。9藥物風(fēng)險的來源10事實上：所有藥物都有副作用根據(jù)不同的問題選擇解決方法已知的風(fēng)險無法避免的能避免的劣藥/假藥可預(yù)防的不良反應(yīng)傷害或死亡仍然無法確定潛在的，未知的風(fēng)險缺乏關(guān)于種族/年齡/性別，藥物藥物/疾病相互作用的信息錯誤用藥10阿斯利康公司的藥物安全策略和流程11產(chǎn)品風(fēng)險收益文件風(fēng)險管理系統(tǒng)個例安全性報告定期安全性更新報告安全問題的溝通執(zhí)行安全變更出于對科學(xué)追求的嚴謹態(tài)度，出于患者至上的價值觀阿斯利康的安全策略始于臨床開發(fā)，在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)持續(xù)進行安全監(jiān)控1213信號檢測信號評估風(fēng)險管理監(jiān)測/收集所有來源的安全數(shù)據(jù)持續(xù)分析和識別潛在的信號調(diào)查并溝通對公認的風(fēng)險采取的行動信號的定義來自一種或多種來源（包括觀察和實驗）的信息，表明一次干預(yù)與一列事件或一系列相關(guān)事件（無論是不利事件或是有利事件）之間存在一種新的潛在因果聯(lián)系，或者一種已知關(guān)聯(lián)的新的信息，經(jīng)判斷很可能足以證明驗證措施的正確性。摘自：國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CIOMS）第八項報告：藥物警戒中信號監(jiān)測實用方面（日內(nèi)瓦，2010年）藥物警戒的核心目的

保護患者的安全有效的提高和溝通藥品的安全知識按照法規(guī)和指南要求及時和高效的向管理機構(gòu)報告發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品-AE之間的關(guān)系了解產(chǎn)品的收益-風(fēng)險比患者安全的任務(wù)13阿斯利康藥物警戒系統(tǒng)的基本原則定位于整個產(chǎn)品周期所有的病例都需進行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)輸入和評估全球報告處理系統(tǒng)(JASPER+SAPPHIRE)統(tǒng)一的標準，程序和系統(tǒng)唯一的術(shù)語(MedDRA)藥物安全網(wǎng)絡(luò)–每個國家的相應(yīng)負責人滿足各國法規(guī)要求的報告時限數(shù)據(jù)輸入中心（DES）處理每個報告后，通過AZ內(nèi)部網(wǎng)(JASPER)在5/12天內(nèi)使得各國家可以接觸到各嚴重不良反應(yīng)報告各國家從JASPER或SAPPHIRE取得各報告并按照各國的法規(guī)以CIOMS-I報告、ICSRE2B或其他當?shù)胤ㄒ?guī)文件的形式遞交到他們各自的藥政部門1414法規(guī)機構(gòu)上市后監(jiān)測藥物信息中心患者藥理毒理研究單位文獻報道醫(yī)藥代表內(nèi)部員工醫(yī)院，藥房法律機構(gòu)醫(yī)生臨床研究國外分支企業(yè)制藥工廠護士AstraZenecaPatientSafety安全信號的來源15AZ全球病例處理流程概覽161.接收2.系統(tǒng)

錄入3.分類緊急病例？5.完整數(shù)據(jù)輸入需要醫(yī)學(xué)審核？4.初次醫(yī)學(xué)審查6.醫(yī)學(xué)審核緊急案例？

7.

公司批準8.數(shù)據(jù)澄清9.完成10.報告是是否否否是報告分類將報告按其嚴重程度和性質(zhì)分為A、B、C三類，其中C類為加速報告，如嚴重、未列出且和藥物相關(guān)的事件（7天內(nèi)完成）密切監(jiān)測事件(Keep

Under

Review)需要保持密切監(jiān)測的事件。對一些特定事件會向報告人發(fā)出“KUR問卷表”以獲取更詳細信息特定醫(yī)學(xué)事件(DesignatedMedicalEvent)公司創(chuàng)建的用于對旗下產(chǎn)品進行信號檢測和評估的預(yù)定義醫(yī)學(xué)事件列表，按MedDRA首選術(shù)語編碼時限：7和15天16阿斯利康中國患者安全報告流程和管理系統(tǒng)17中國患者安全部患者安全總部數(shù)據(jù)庫CFDA/ADR中心安全性信息AE報告內(nèi)部/外部報告者JASPER在線報告總部核準報告CIOMSform

Localsafetyletter

Periodlinelisting

PSUR說明書，研究者手冊更新分析評估國家在線報告系統(tǒng)

1718SurveillanceProcess1

單個病例審閱(ICR)電子報告的醫(yī)學(xué)日審總部的內(nèi)部審查總部患者安全醫(yī)師（輪流審閱）每周審閱嚴重非預(yù)期不良反應(yīng)

SUSAR2

常規(guī)信號監(jiān)測定期審閱安全數(shù)據(jù)定量&定性檢測方法趨勢分析和系列報告分析3

特殊需求時的安全分析安全數(shù)據(jù)庫產(chǎn)生的分析數(shù)據(jù)庫調(diào)查（系列報告，數(shù)據(jù)挖掘（data-mining）分析外部安全數(shù)據(jù)庫(WebVDMEonFDA-AERS)4

安全評價會（SERM）程序會前會和會中會信號評估和數(shù)據(jù)審評流程AZ總體遵從歐盟GVP要求執(zhí)行安全監(jiān)測活動18定量信號檢測(QSD)

500/1000

藥物背景發(fā)生率低于預(yù)期發(fā)生率高于預(yù)期1010010010001000PRR=10/100=0.1=0.2500PRR=50/100=0.5=550100100/10000.50.1將一個事件在已知藥物的報告中的發(fā)生比率對比在未知藥物的報告中的發(fā)生比率ProportionalReportingRatio(PRR)比例報告比值比自動分析大數(shù)據(jù)量的統(tǒng)計技術(shù)以檢測信號趨勢和有意義的數(shù)據(jù)形態(tài)Bayesian貝葉斯信號分值（WHO數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)）19信號優(yōu)先級--第一考慮要素1級：新ADR特定醫(yī)學(xué)事件DesignatedMedicalEvent(DME)持續(xù)觀察事件KeepUnderReview(KUR)event其它具有臨床意義的事件?

嚴重的(發(fā)病率),可逆性對公眾健康的影響

急速增長的信號分值短期內(nèi)群發(fā)的事件2級:報告出現(xiàn)在易受傷害的群體中：兒童,懷孕婦女，老年人，精神異常患者新上市的藥品?報告來源于多個國家?

信息來源不同?

大眾可感知的風(fēng)險?引起媒體關(guān)注的藥物?20阿斯利康會收集以下相關(guān)信息來提升對產(chǎn)品安全性的全面理解

21藥物不良事件孕期藥物暴露（母源/父源）和懷孕結(jié)局哺乳期出現(xiàn)的不良反應(yīng)/通過乳汁的藥物暴露藥物缺乏療效可疑的致病源傳輸藥物相互作用非預(yù)期的獲益藥物過量，藥物濫用，藥物誤用，用藥差錯進一步評估所需的信息毒理學(xué)PD/PK臨床數(shù)據(jù)，包括亞組分析觀察性研究/流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)外部數(shù)據(jù)庫重的信息;FDAAERS,WHOVigibase文獻報道對可疑信號進一步定性提高監(jiān)測/隨訪(KUR)

對照觀察研究登記研究

大型臨床研究機構(gòu)安全性研究咨詢內(nèi)、外部專家23

臨床試驗中應(yīng)當能夠計算出SAE的準確報告率-

可以根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)計算發(fā)生率（產(chǎn)品說明書中常常應(yīng)用這一發(fā)生率）-通常未考慮藥物暴露的時間長短

對于已上市的藥物，不良事件真正的發(fā)生率不可知，也極少使用這種數(shù)據(jù)

理想情況下我們可以按下式計算一種藥物AE的發(fā)生率臨床試驗條件下，分子和分母都是已知的但是上市后條件下，分子和分母都無法得到準確數(shù)據(jù)

=

不良事件報告數(shù)

患者暴露量分子分母分子臨床研究中研究者，申辦者，通常還有衛(wèi)生主管部門對所有患者都進行密切跟蹤，因此一般認為可以獲得絕大多數(shù)AE情況上市后，尤其是非住院患者用藥的情況下，估計只有10%的SAE和2-4%的non-SAE得到報告分母臨床研究中研究者，申辦者，通常還有衛(wèi)生主管部門對所有患者都進行密切跟蹤，因此一般認為可以獲得絕大多數(shù)AE情況上市后條件下，真實的用藥情況永遠都不知道不良事件發(fā)生率的計算23風(fēng)險管理24風(fēng)險管理風(fēng)險管理體系:一整套的藥物警戒活動和干預(yù)，用以識別、描述、預(yù)防或最小化與藥物有關(guān)的風(fēng)險，包括評估干預(yù)的有效性

(患者)風(fēng)險管理體系-(P)RMP:對于風(fēng)險管理體系的詳細描述從“什么是風(fēng)險?”轉(zhuǎn)變?yōu)椤拔覀冃枰鍪裁?”療效–安全獲知周期PhI上市PhIIIPhII臨床前上市后安全性信息療效26RMP–安全性詳述重要的已知的風(fēng)險重要的潛在的風(fēng)險潛在的風(fēng)險人群目前沒有開展的研究的其它情況一個已知的或潛在的風(fēng)險可能影響產(chǎn)品的‘風(fēng)險-利益評估比’對個人的影響，風(fēng)險的嚴重程度或?qū)?/p>