臨床研究設(shè)計類型生課件

臨床研究設(shè)計類型

主講：胡利人臨床研究設(shè)計類型-研究生病例對照研究(case-controlstudy)臨床研究設(shè)計類型-研究生

FDA（美國食品藥品管理局）耶魯大學(xué)

PPA（苯丙醇氨）

HS（出血性中風(fēng)）感冒、減肥臨床研究設(shè)計類型-研究生

FDA委托耶魯大學(xué)RalphIHorwitz大夫等學(xué)者進(jìn)行了為期5年的研究。2000年10月，Horwitz大夫等發(fā)表了題為“苯丙醇氨與出血性中風(fēng)相關(guān)性：出血性中風(fēng)項目的結(jié)題報告”臨床研究設(shè)計類型-研究生方法：1∶2配比的病例對照研究

病例為1994年12月到1999年7月期間美國Connecticut州/Massachusetts州南部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)與Ohio州/Kentuky州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復(fù)院(tertiarycarehospital)的全部HS病例,潛在合格的出血性中風(fēng)患者共1714名,由于各種原因?qū)嶋H被納入研究的對象共有702人;未被納入的對象1012名,其中包括了389名腦中風(fēng)后30天內(nèi)死亡者。臨床研究設(shè)計類型-研究生主要結(jié)果:3天內(nèi)任何方式服用PPA與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.49(單側(cè)95%可信區(qū)間的下限LCR=0.93,P=0.084);3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.23(LCR=0.75,P=0.245);臨床研究設(shè)計類型-研究生3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為15.92(LCR=2.04,P=0.013);女性服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為16.58(LCR=2.22,P=0.011);女性首次服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為3.31(LCR=1.05,P=0.042)。臨床研究設(shè)計類型-研究生研究結(jié)論:PPA可增加發(fā)生HS的風(fēng)險。

FDA決策的依據(jù)

臨床研究設(shè)計類型-研究生

一、定義、分類與特性

◆定義：病例對照研究是選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為對照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種（或某些）可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。臨床研究設(shè)計類型-研究生臨床研究設(shè)計類型-研究生

◆分類：

按研究目的：探索性病例對照研究驗(yàn)證性病例對照研究

按設(shè)計類型：成組匹配病例對照研究個體匹配病例對照研究

臨床研究設(shè)計類型-研究生◆特性

1、屬于觀察性研究方法

2、設(shè)立對照

3、觀察方向由“果”至“因”

4、難以證實(shí)因果關(guān)系臨床研究設(shè)計類型-研究生二、用途

1、探索疾病的可能危險因素

2、用于藥物有害作用的研究

3、探討影響疾病的預(yù)后因素

4、評價某種疫苗在現(xiàn)場使用中的流行病學(xué)效果臨床研究設(shè)計類型-研究生三、設(shè)計與實(shí)施（一）確定研究目的，提出研究假設(shè)（二）病例的選擇

統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定人口特征和外部特征?！魜碓矗?/p>

醫(yī)院病例

社區(qū)人群病例

隊列內(nèi)病例◆類型：

新發(fā)病例

現(xiàn)患病例

死亡病例臨床研究設(shè)計類型-研究生

（三）對照的選擇

采用與病例相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確排除的非患者作為對照，并依照病例的人口學(xué)特征和外部特征的相同要求選擇對照。

醫(yī)院病例或門診病人

一般人口、

鄰居、同事、親屬

防止配比過度(over-matching)臨床研究設(shè)計類型-研究生

（四）樣本含量估計（五）暴露因素的確定與資料收集

◆暴露因素的確定：與目的有關(guān)的變量絕不可少，且盡量分解、分細(xì)。每項變量有明確的規(guī)定，盡可能采用國內(nèi)外統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。◆資料的收集：主要以現(xiàn)場詢問的方式進(jìn)行，應(yīng)有專門設(shè)計的調(diào)查表，要求病例組與對照組均使用同一調(diào)查表。盡可能選擇客觀指標(biāo)。調(diào)查人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，對待病例組和對照組均應(yīng)同樣認(rèn)真，以同樣的方式詢問。臨床研究設(shè)計類型-研究生

（六）資料分析◆成組資料分析

1、資料整理臨床研究設(shè)計類型-研究生

2、統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)

檢驗(yàn)病例組和對照組的暴露率的差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義。即a/(a+c)和b/(b+d)的比較。用以下公式臨床研究設(shè)計類型-研究生

3、計算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

采用比值比(oddsratio,OR)來估計。比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。病例組的比值=

對照組的比值=臨床研究設(shè)計類型-研究生

4、計算OR的可信區(qū)間臨床研究設(shè)計類型-研究生◆1:1配比病例對照研究資料分析

1、資料整理

2、統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)臨床研究設(shè)計類型-研究生3、計算比值比OR

4、計算比值比的可信區(qū)間臨床研究設(shè)計類型-研究生四、常見偏倚及控制

1、選擇偏倚(selectionbias)

由于選擇研究對象的方法有問題或缺點(diǎn)，造成病例組和對照組缺乏均衡可比性。◆常見的選擇偏倚

入院率偏倚(admissionratebias)

存活病例偏倚(prevalence-incidencebias)

檢出癥候偏倚(detectionsignalbias)

無應(yīng)答偏倚(non-respondentbias）

臨床研究設(shè)計類型-研究生◆選擇偏倚的控制

隨機(jī)抽樣保證病例和對照的代表性。

設(shè)立對照兩個或多個對照。

嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)明確入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。

提高應(yīng)答率臨床研究設(shè)計類型-研究生

2、信息偏倚(informationbias)

是收集資料階段由于觀察和測量暴露或結(jié)局的方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。◆常見的信息偏倚

暴露懷疑偏倚(exposuresuspicionbias)

回憶偏倚(recallbias)

臨床研究設(shè)計類型-研究生◆信息偏倚的控制

采用盲法收集資料

收集客觀指標(biāo)的資料

廣泛收集各種資料

保證研究人員的科學(xué)態(tài)度臨床研究設(shè)計類型-研究生

3、混雜偏倚(confoundingbias)

由于一個或多個既與疾病有關(guān)，又與暴露因素有關(guān)的外部因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與該病的聯(lián)系。◆控制

限制(restriction)

配比(matching)

分層(stratification)

多因素分析(multivariateanalysis)臨床研究設(shè)計類型-研究生隊列研究Cohortstudy臨床研究設(shè)計類型-研究生實(shí)例目的：驗(yàn)證吸煙在肺癌發(fā)病中的作用方法：1951年，用信函調(diào)查了3萬多名男性英國醫(yī)師的吸煙情況，1956年時調(diào)查這些醫(yī)師的死亡情況。結(jié)果：不吸煙者每千人年肺癌死亡率為0.07,輕度吸煙者為0.47,中度吸煙者為0.86,重度吸煙者為1.66。分別為不吸煙者的6.7,12.3和23.7倍。表明吸煙可以增加肺癌發(fā)生的危險性。臨床研究設(shè)計類型-研究生一、定義、分類與特性◆定義：是選定暴露和未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自發(fā)病的結(jié)局，比較兩者發(fā)病結(jié)局的差異，從而判斷暴露因素與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。臨床研究設(shè)計類型-研究生

隊列研究的結(jié)構(gòu)模式臨床研究設(shè)計類型-研究生◆種類

前瞻性隊列研究

歷史性隊列研究

雙向性隊列研究

臨床研究設(shè)計類型-研究生◆特性

屬于觀察性研究方法

設(shè)立對照

觀察方向由“因”至“果”

能確切證實(shí)暴露與疾病的因果關(guān)系臨床研究設(shè)計類型-研究生二、用途

1、檢驗(yàn)病因假設(shè)

2、描述疾病的自然史

3、評價自發(fā)的預(yù)防效果

臨床研究設(shè)計類型-研究生三、設(shè)計與實(shí)施

（一）確定研究目的（二）暴露組的選擇

職業(yè)人群

特殊暴露人群

一般居民

有組織的人群團(tuán)體臨床研究設(shè)計類型-研究生

（三）對照組的選擇

內(nèi)對照按人群內(nèi)部的暴露情況分為暴露組和非暴露組。

外對照特設(shè)對照、總?cè)丝趯φ铡?/p>

多重對照一個暴露組多個對照組，或多個不同水平的暴露組與一個或多個對照組進(jìn)行多重比較。臨床研究設(shè)計類型-研究生

（四）樣本含量估計（五）基線資料收集

收集一般人口學(xué)資料

查閱記錄和檔案：職業(yè)史、暴露水平和劑量

詢問調(diào)查研究對象或知情人

醫(yī)學(xué)檢查或檢驗(yàn)以收集客觀資料

收集家庭、居住、工作、區(qū)域環(huán)境等環(huán)境資料臨床研究設(shè)計類型-研究生

（六）隨訪

結(jié)局：是觀察人群中出現(xiàn)的預(yù)期的結(jié)果事件。結(jié)局的確定應(yīng)按國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)一的疾病標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

觀察終點(diǎn)：研究對象出現(xiàn)了預(yù)期結(jié)局（出現(xiàn)研究疾病、因該病死亡或進(jìn)到某水平的檢查指標(biāo)）則將不再對其進(jìn)行隨訪，即達(dá)到了觀察終點(diǎn)(endpoint)。

終止時間：指全部觀察工作的截止時間。臨床研究設(shè)計類型-研究生

（七）資料分析◆率的計算

累積發(fā)病率(cumulativeincidence)

累積發(fā)病率

發(fā)病密度(incidencedensity)

以人時數(shù)代替人數(shù)來計算的發(fā)病率稱發(fā)病密度。人時常用單位為人年。臨床研究設(shè)計類型-研究生◆暴露人年的計算

大樣本人群暴露人年的計算其原則是從觀察對象中剔除死亡、遷移及失去聯(lián)系的人數(shù)，補(bǔ)充新加入的人數(shù)來折算人年?？梢杂媚昴?2月31日的人數(shù)為終點(diǎn)及起點(diǎn)計算。

小樣本直接計算人年

壽命表法計算暴露人年臨床研究設(shè)計類型-研究生◆率的差異統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)當(dāng)觀察樣本量較大，發(fā)病率較高時，可用u檢驗(yàn)。

u=

如果發(fā)病率比較低，則使用二項分布或Poisson分布檢驗(yàn)。臨床研究設(shè)計類型-研究生◆計算暴露與發(fā)病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

相對危險度(relativerisk,RR)

歸因危險度(attributiverisk,AR)

歸因危險度百分比(attributiveriskpercent,AR%)

人群歸因危險度(populationattributiverisk,

PAR)

人群歸因危險度百分比(populationattributiveriskpercent,PAR%)臨床研究設(shè)計類型-研究生相對危險度RR（relativerisk）

意義暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大

Ie：暴露組率Io：非暴露組率臨床研究設(shè)計類型-研究生意義

吸煙者因肺癌死亡的危險是非吸煙者的10.7倍吸煙者因心血管疾病死亡的危險是非吸煙者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）臨床研究設(shè)計類型-研究生RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度RR關(guān)聯(lián)強(qiáng)度0.9~1.01.0~1.1

無0.7~0.81.2~1.4

弱0.4~0.61.5~2.9

中0.1~0.33.0~9.9

強(qiáng)＜0.110~

很強(qiáng)臨床研究設(shè)計類型-研究生lnRR的95%CI

RR95%CI反自然對數(shù)即為RR的95%CIWoolf法臨床研究設(shè)計類型-研究生歸因危險度AR(Attributablerisk)

意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大或臨床研究設(shè)計類型-研究生意義RR吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大AR戒煙對心血管疾病的預(yù)防作用較大，即公共衛(wèi)生意義較大RR與AR的區(qū)別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10萬人年）臨床研究設(shè)計類型-研究生歸因危險度百分比AR%意義

暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比

或

（病因分值EF）臨床研究設(shè)計類型-研究生人群歸因危險度

populationattributablerisk

PAR意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大

PAR=It－I0

It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率臨床研究設(shè)計類型-研究生人群歸因危險度百分比PAR%意義

PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)病（或死亡）的百分比

或

Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤ㄈ巳翰∫蚍种担┡R床研究設(shè)計類型-研究生

標(biāo)準(zhǔn)化死亡比(standardizedmortalityratio,SMR)SMR=

臨床研究設(shè)計類型-研究生四、常見偏倚

1、選擇偏倚

2、失訪偏倚

3、信息偏倚

4、混雜偏倚臨床研究設(shè)計類型-研究生巢式病例對照研究病例-隊列研究病例-病例研究病例交叉研究多階段復(fù)合設(shè)計研究臨床研究設(shè)計類型-研究生

一．巢式（套式、嵌入式）病例對照研究（nestedcasecontrolstudy）

按隊列研究的方式進(jìn)行，收集每個隊列成員的暴露信息及有關(guān)混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，對照來自同一隊列，然后進(jìn)行病例對照研究臨床研究設(shè)計類型-研究生資料來源：葉冬青.巢式病例對照研究的設(shè)計及分析[J]疾病控制雜志，2001，5（1）：68實(shí)例臨床研究設(shè)計類型-研究生巢式病例對照研究的類型：

①前瞻性巢式病例對照研究(prospectivenestedcase-controlstudy)：研究開始時根據(jù)一定的條件選擇某一人群作為隊列，然后前瞻性地隨訪一定的時間確定病例組和對照組。

②回顧性巢式病例對照研究(retrospectivenestedcase-controlstudy)：研究開始之前的一段特定時間的情況選擇某一人群作為研究隊列，根據(jù)現(xiàn)在的情況確定病例組和對照組。臨床研究設(shè)計類型-研究生二．病例-隊列研究（case-cohortstudy）病例參比式研究（case-basereferencestudy）原理研究開始時在隊列中隨機(jī)選取一組樣本作為對照，觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病的所有病例作為病例組。特點(diǎn)可以同時研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，對照組是同一組隨機(jī)樣本。臨床研究設(shè)計類型-研究生基本步驟：①根據(jù)研究目的確定合適的人群作為研究隊列(全隊列)；②按照一定的抽樣比例在全隊列中抽取一部分對象作為對照組(子隊列)；③隨訪一段預(yù)定的時間，隨訪期全隊列中發(fā)生的所有患者組成病例組；臨床研究設(shè)計類型-研究生資料分析抽取所有病例和子隊列成員的協(xié)變量信息做統(tǒng)計分析：

(1)用病例對照研究的分析方法估計OR值；

(2)用虛擬危險度估計RR值；

(3)用Cox模型進(jìn)行多因素分析和計算RR值。臨床研究設(shè)計類型-研究生兩者的比較相同

對隊列中的每個成員進(jìn)行觀察與分析不同

①對照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行匹配②對照如發(fā)生被研究疾病，既為對照又為病例③1個隨機(jī)對照組可同時和幾個病例組比較臨床研究設(shè)計類型-研究生兩者的優(yōu)點(diǎn)按隊列研究設(shè)計進(jìn)行，資料收集在發(fā)病前，故因果關(guān)系清楚，資料可靠，論證強(qiáng)度高資料處理與分析按病例對照研究的方式，省時省力省錢兼有病例對照研究與隊列研究兩者之優(yōu)點(diǎn)臨床研究設(shè)計類型-研究生

巢式病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)：①統(tǒng)計效率高②統(tǒng)計方法常用③收集資料簡便

病例-隊列研究的優(yōu)點(diǎn)：①對照隨機(jī)選擇，代表性好②對照選擇不受時間限制，選擇快③一組對照可同時與幾種病例組比較臨床研究設(shè)計類型-研究生三．病例-病例研究（case-casestudy）或稱單純病例研究（caseonlystudy）定義：

探討不同臨床類型或具有某方面標(biāo)志的病例與無標(biāo)志的病例危險因素間的關(guān)系和交互作用。按病例對照研究的方式處理資料。臨床研究設(shè)計類型-研究生不另設(shè)未患病的對照組，直接對患病的兩個亞組進(jìn)行比較。例如出血型腦卒中與缺血型腦卒中、p53突變陽性基因型的食管癌與p53突變陰性基因型的食管癌、食管癌的鱗癌與腺癌的比較研究等

臨床研究設(shè)計類型-研究生基本步驟：①確定某一患者群體作為研究對象；