藥物免疫毒性非臨床研究技術指導原則

2 2 3 3 5 7 9 藥物免疫毒性非臨床研究應充分表征藥物對免疫系統(tǒng)的影在為藥物免疫毒性非臨床研究評價策略和所涉及的試驗方藥物免疫毒性非臨床研究應采用具體問題具體分析的藥物免疫毒性非臨床安全性研究一般應當在經過藥物非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）認證的機構開展，并遵守GLP。對于某些采用特殊的病原體、特殊的試驗設施（如宿提供合理性依據。通常對于具有潛在免疫毒性風險的藥物，應基于附加免疫毒性研究結果評估開展進一步免疫毒行合理的風險-獲益決策，則進一步的研究可能為風險-獲益性的風險可以接受和/或能夠通過臨床風險管理計劃予以控制，則可能無需開展進一步的研究。免疫抑制表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的功能下調或免疫監(jiān)視功能力下降，可能導致感染發(fā)生率升高或罹患腫瘤的風險增加。具有潛在誘導免疫抑制作用的藥物一般通過直接抑制或殺學試驗和/或一般毒理學試驗中觀察到的效應/反應可以直接藥物的潛在免疫抑制作用特征不明確或已有一般毒理學試證實包括嚙齒類致癌性試驗在內的動物模型在確定免疫抑免疫系統(tǒng)預期作用不相關的藥物特異性毒性（如脫靶作用）通過抑制/激活免疫相關調節(jié)因子等間接作用激發(fā)免疫系統(tǒng)或不伴隨細胞因子釋放寡核苷酸激活病原體相關分子模臨床動物種屬可能無法充分暴露藥物的潛在免疫毒性風險。應開展細胞因子釋放試驗，通常采用未被刺激的人源細胞、細胞因子釋放試驗通常應采用固相和液相兩種孵育系統(tǒng)進具有免疫增強毒性風險的藥物在擬定臨床試驗起始劑物學效應劑量（Minimalanticipatedbiologiceffectlevel，導肥大細胞脫顆粒，引起類過敏反應。對于全身過敏反應，目前尚無公認的可充分評價這種潛在風險的標準非臨床研PPND或ePPND）中對免疫系統(tǒng)發(fā)育毒性進行評價。當采用合適的給藥方案以覆蓋預期的發(fā)育時期以及入組兒科TDAR，對此類特定受影響細胞類型可能需要進行功能測定驗開展前進行體外細胞因子釋放試驗等研究有助于臨床起[2]CDER,FDA.NonclinicalEvaluationoftheImmunotoxicPotentialofPharmaceuticalsGuidanceforIndustry.2DevelopmentofPaediatricPharmaceuticals.2020.對藥物潛在免疫毒性進行初步評估時應考慮常規(guī)的一1當出現(xiàn)無法解釋的球蛋白水平變化時，需檢測免疫球蛋白。2無法解釋的外周血細胞變化或造血相關的組織病理學變化提示可能需要進行骨髓細胞學評價。3僅限于經口給藥。4僅限于吸入劑或鼻腔給藥。推薦將白細胞總數和白細胞分類計數用于免疫毒性評剖檢時應盡可能評價所有淋巴組織的大體病理學變化。脾臟和胸腺的組織病理學變化應被視為系統(tǒng)免疫毒性腸系膜淋巴結；吸入給藥時包括支氣管相關淋巴組織為引流淋巴組織。加和/或腎上腺皮質增生的組織病理學變化。伴有臨床癥狀流式細胞術是對全血、外周血單個核細胞（PBMC）或從淋析可整合到常規(guī)的一般毒理學試驗中或與TDAR試驗平行通常采用體外人源細胞或離體組織等評估藥物對各種活、B