羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位課件

羥氯喹在類風濕關節(jié)炎

治療中的地位羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位類風濕關節(jié)炎的治療藥物診斷類風濕不用甲氨蝶呤有點不好意思診斷類風濕不用生物制劑感覺沒有盡力其他藥物自覺退居二線如果不能用生物制劑和甲氨蝶呤還有何選擇如果用了生物制劑和甲氨蝶呤不行應該怎辦羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位

MTX

LEF

HCQ

SSZ皮質(zhì)激素RA的一線非生物制劑DMARDs羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位療效肯定長期使用安全性好帶來額外益處價格低廉，性價比高

羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位抗瘧藥的歷史17世紀前秘魯印第安人的生命之樹1638年總統(tǒng)夫人金雞納的金雞納霜（quinine,Chinine，奎寧）1680年治療風濕病1692年康熙帝引種曹寅求藥，馬未到人已死1820年法國化學家白里悌（Pelletier）與卡芬土（Caventou）首先制得純品二戰(zhàn)期間美國的SterlingWinthrop公司合成了氯喹（chloroquine）硫酸羥氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成，1955年FDA批準治療SLE2000年紛樂上市2010年賽能中國上市羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位青蒿，黃花蒿艾東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》治小兒風寒驚熱1967年成立的五二三項目晉《肘后備急方》“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的抗瘧記錄1971年10月中藥青蒿素篩選的成功1973年經(jīng)臨床驗證1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。2011年9月，屠呦呦獲得拉斯克獎，是中國生物醫(yī)學界迄今為止獲得的世界級最高獎。羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位GSK生命科學杰出成就獎羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位常用非生物制劑DMARDs的作用機制藥物免疫抑制作用抗血小板作用抗高血脂作用抗細胞異常增生作用抗病毒、真菌作用HCQ弱有有有有MTX強無無有無LEF強無無有無SSZ弱無無無有吳東海，王國春主編。臨床風濕病學。113-151羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位藥物病程疾病活動度低中高有不良預后特征無不良預后特征有不良預后特征無不良預后特征有不良預后特征無不良預后特征MTX+HCQ<6月√√√√6-24月√√√√>24月√√√√√√MTX+LEF<6月6-24月√√√√>24月√√√√MTX+SSZ<6月√6-24月√√√√>24月√√HCQ+SSZ<6月6-24月√>24月MTX+HCQ+SSZ<6月√√6-24月√√√√√>24月√√√2012年ACR非生物制劑DMARD治療建議羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位MTX+HCQ是兩藥聯(lián)合中最常用的方案BlancoFJ,etal.ReumatolClin.2011;7(2):88-93一項多中心、橫斷面、非對照的流行病學研究，共納入于2006年7月-11月在西班牙15個地區(qū)診斷為類風濕關節(jié)炎或持續(xù)性關節(jié)炎的患者共915例。羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位1983-2009美國類風濕關節(jié)用藥的變化

ArthritisCareRes2013Mar5.anopenlongitudinalcohortofRAfromNorthernCalifornia.Atotalof1,507establishedRA-Between1983~2009,theuseofanyDMARDincreasedfrom71%to83%(pfortrend<0.0001)-In2009,43%receivedabDMARD-34%wereonbothnbDMARDandbDMARD-40%weretreatedwithonlynbDMARDsThemostcommonlyusednbDMARDsin2009-methotrexate(49%),hydroxychloroquine(30%),leflunomide(13%)andsulfasalazine(7%).themostcommonlyusedbDMARDin2009-Etanercept(20%),infliximab(10%),adalimumab(9%)andabatacept(6%)Useoforalsteroidswascommon(40%-50%)andremainedsimilarthroughoutthestudyperiod.CONCLUSION:TherehasbeenasignificantincreaseintheuseofDMARDsforRAoverthepasttwodecades.However,15%oftheindividualswithaclinicaldiagnosisofRAwerenotreceivingDMARDsin2009.羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位HCQ與MTX聯(lián)用可增強MTX的療效前瞻性研究，共納入既往未接受過傳統(tǒng)DMARD治療的早期RA患者74例，治療3個月后評價DAS28評分的改變。Dissanayake

T,etal.

2011EULAR-DAS28評分MTXMTX+HCQ-1.31-2.24P=0.003羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位HCQ聯(lián)用MTX治療提高MTX的血藥濃度TheJournalofRheumatology.2002;29(10):2077-2083AUCng/ml羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位HCQ聯(lián)合MTX治療可降低MTX的肝毒性Aspirin,hydroxychloroquine,andhepaticenzymeabnormalitieswithmethotrexateinrheumatoidarthritis.ArthritisRheum.1990;33(11):1611-9.P=0.02羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位藥代學參數(shù)（平均值）MTX(15mg片劑)MTX(15mg片劑)+HCQ(200mg片劑)P值血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0-∞,ng/ml）177526950.005峰濃度（Cmax，ng/ml）3512920.025峰時(tmax，h)1.611.930.072聯(lián)用HCQ可影響MTX的藥代動力學指標TheJournalofRheumatology.2002;29(10):2077-2083MTX+HCQ聯(lián)合用藥增加MTX的AUC，延長tmax——增強MTX的療效MTX+HCQ聯(lián)合用藥降低MTX的Cmax——減輕MTX急性肝損傷羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位MTX+HCQ二聯(lián)方案是RA的基礎用藥方案羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位O'DellJR,etal.ArthritisRheum.2002;46(5):1164-70.三藥聯(lián)合治療RA的療效明顯好于MTX+SSZ，略好于MTX+賽能隨著時間的變化，賽能+MTX+SSZ組中ACR20%反應的患者比例最高，然后依次是賽能+MTX組，MTX+SSZ組，P=0.006ACR20%反應的患者比例1009080706050402006121824ACR20%反應的患者比例（%）P=0.006MTX+SSZMTX+HCQMTX+HCQ+SSZ羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位自2003年起美國退伍軍人事務局RA（VRRA）登記處的數(shù)據(jù)以及自1998年起美國退伍軍人事務局藥物獲益管理數(shù)據(jù)庫的相關數(shù)據(jù)，比較MTX+HCQ+SASP聯(lián)合治療和MTX聯(lián)合TNFb治療RA的療效比較。

前瞻性隊列研究（90天，DAS評分）CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS164MTX+HCQ+SSZ方案與MTX+TNFb方案的比較羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位研究結果CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS16401.02.03.04.05.0治療90天后患者的DSA28評分3.53.7HCQ+MTX+SSZ（n=56）MTX+TNF（n=74）01.02.03.04.05.0治療90天后患者的ESR(mm/h)2121HCQ+MTX+SSZ（n=56）MTX+TNF（n=74）羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療對疾病活動度的療效與MTX+TNFb無差異。研究結論CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS164觀察時間太短沒有影像學數(shù)據(jù)羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位影像學沒有差異羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位副作用相當羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位療效肯定長期使用安全性好帶來額外益處價格低廉，性價比高羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位風濕科回頭率最高的藥物之一說明書中副作用越多的藥物往往越安全羥氯喹是最安全的抗風濕藥物之一羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹因不良反應而停藥的比例較低02468101214161820來氟米特（2/15)甲氨蝶呤（9/116)柳氮磺胺吡啶（6/185)氯喹（3/131)羥氯喹（8/444)13.337.763.242.291.8常用DMARDs因不良反應而停藥的患者比例（%MittalN,etal.RheumatolInt.2012;32(3):743-748選取確診為RA的1000例連續(xù)患者，這些患者均符合ACR的診斷標準，隨訪至少6個月且處方了DMARDs。分析初始治療6個月內(nèi)各種DMARDs的不良反應及因不良反應而停藥的患者比例。羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位劑量日>400mg或日6.5mg/kg療程5-8年以上者CQ

>HCQ年齡>65歲安全性：1538例服用HCQ發(fā)生的眼毒性ACR

2010,62(6):775-784羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹與氯喹在眼組織的代謝差異羥氯喹不易通過血-視網(wǎng)膜屏障羥氯喹在眼組織中半衰期短于氯喹

氯喹在眼組織中濃度降低速度是15天降低19％，相當于在眼組織的半衰期大于50天。羥氯喹在眼組織中濃度降低速度是15天降低32％，相當于在眼組織的半衰期是29天。EvanW.ETAL,ToxicologyappliedPharmacology,1965,7,627-36羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹視網(wǎng)膜病變發(fā)生率接近正常4643例應用羥氯喹病人研究發(fā)現(xiàn)：視力喪失發(fā)生率非常低，每1000病人年0.3-0.4。與不服用羥基氯喹組無差異。2003年美國ACR第67屆年會第1741論文羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位視網(wǎng)膜病變危險因素Michael.Et.lRecommendationsonScreeningforChloroquineAndHydroxychloroquineRetinopathy,AReportbytheAmerican.AcademyofOphthalmology,Ophthalmol.109:7;1377-82;2002羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位ACR/美國眼科學會HCQ監(jiān)測指南(2011更新)基線及用藥后一年內(nèi)需做視網(wǎng)膜檢查、視野及其他試驗：多灶視網(wǎng)膜電圖（multifocalelectroretinogram，mfERG）眼光譜連續(xù)斷層攝影術spectraldomainopticalcoherencetomography(SD-OCT)眼底熒光自顯影圖fundusautofluorescence(FAF)前5年可以最短6個月隨訪1次，也可根據(jù)年齡、肝腎功能、體重、是否伴有視網(wǎng)膜疾病、治療時間和累積劑量延長隨訪時間,無風險者可不查5年以后,建議每年隨訪1次，眼底病變常發(fā)生在劑量>5mg/kg/day，累積劑量1000g，用藥5~7年以上者早期是可逆性的，mfERG可以發(fā)現(xiàn)早期病變，而僅做眼底檢查只能發(fā)現(xiàn)晚期病變。羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹說明書中有關妊娠的描述老版紛樂：妊娠和哺乳期婦女禁用賽能和新版紛樂：羥氯喹可通過胎盤。有關羥氯喹在妊娠期的應用資料有限。應該指出的是，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關，包括耳毒性（聽覺和前庭毒性、先天性耳聾）、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應避免應用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評估潛在治療益處大于潛在風險時方可應用。哺乳期婦女應慎用羥氯喹，因為在母乳中可分泌有少量的羥氯喹，并且已知嬰兒對4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位當病情復發(fā)或加重時，可用的藥物有羥氯喹、柳氮磺吡啶（需補充葉酸）、硫唑嘌啉（劑量應該低于2mg/kg.d）

、環(huán)孢素A等。妊娠前應停用的藥物有甲氨喋呤、來氟米特、利妥昔單抗、阿巴西普等，但不同的藥物停藥時間不同。妊娠期間RA的藥物治療必須個體化（根據(jù)患者病情活動情況等而量身定制）。

OstensenM,F?rgerF.ManagementofRAmedicationsinpregnantpatients.NatRevRheumatol.2009;5(7):382-390RA患者妊娠期的藥物選用羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位氯喹、羥基氯喹與妊娠羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位臨床體會

妊娠分類C：在動物的研究中證實對胎兒有副反應(致畸或使胚胎致死或其他)，但在婦女中無對照組或在婦女和動物研究中無可以利用的資料。藥物僅在權衡對胎兒的利大于弊時給予推薦在妊娠期繼續(xù)使用羥氯喹，在妊娠期如果停用羥氯喹會增加疾病活動程度和復發(fā)的風險不建議未用羥氯喹的患者加用羥氯喹ClowseME，etal．ArthritisRheum.2006;54(11)：3640-3647羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位療效肯定長期使用安全性好帶來額外益處價格低廉，性價比高羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位羥氯喹作用機制抑制T和B細胞受體的鈣信號干擾溶酶體蛋白水解酸化吸收和阻擋紫外線光對皮膚的損傷抑制抗原提呈抑制Toll樣受體信號抑制巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子結合和穩(wěn)定DNA抑制磷脂酶A2，從而拮抗前列腺素的作用Ben-Zvi,I.etal.Hydroxychloroquine:FromMalariatoAutoimmunity.ClinRevAllergyImmunol,2011.羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位其他作用Ben-Zvi,I.etal.Hydroxychloroquine:FromMalariatoAutoimmunity.ClinRevAllergyImmunol,2011.羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位近期研究抗血管新生作用(ClinExpDerm2009;34:570)拮抗單核巨噬細胞TNF-alpha,IL1-beta,IL-6(BrJDerm2008;159:1124)阻斷MMPandTIMP-1(Lupus2010;19:683-688)通過活化Caspase3增加RA滑膜細胞凋亡(ClinExpImmunol2006;144:503)阻斷TLR-7and-9活化(ArthritisRheum2006;54:3068)最新，HCQ抑制Toll受體信號,一個最具亮點的新的重要作用，可能是HCQ對很多自身免疫病具有作用的原因。羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位仍在研究中……HCQ改善痛風患者血尿酸及血脂HCQ改善SLE的骨質(zhì)疏松額外益處：羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位研究目的：闡明服用HCQ是否可以降低RA患者的糖尿病發(fā)生風險

HCQ治療與RA患者的糖尿病發(fā)生風險JAMA.2007；298(2):187-193HCQ降低RA患者的糖尿病發(fā)生風險羥氯喹在類風濕關節(jié)炎治療中的地位

研究設計RA患者

(均未診斷過糖尿病或經(jīng)過相關治療，n=490