房顫合并冠心病患者的抗栓治療

房顫合并冠心病患者的抗栓治療

抗栓治療抗凝治療抗血小板治療氯吡咯雷替格瑞洛普拉格雷GPⅡb/Ⅲa抑制劑間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉普通肝素低分子肝素AT直接凝血酶抑制劑達比加群組織因子血漿凝血級聯反應促凝血酶原促凝血酶Xa凝血酶Ⅱa纖維蛋白原纖維蛋白膠原阿司匹林血栓素A2ADPGPⅡb/Ⅲa構象激活血小板聚集血栓直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班AT華法林II,VII,IX,X血栓形成與抗栓治療高流速白血栓“動脈血栓”低流速紅血栓“靜脈血栓”ACS冠脈血栓AF心房血栓抗血小板抗凝冠心病需抗血小板以減少冠脈事件房顫需華法林等抗凝以減少卒中等栓塞事件兩類藥物不能完全相互替代需要兩種抗栓方法合用房顫合并冠心病患者的流行病學數據臨床上，房顫與冠心病存在緊密的相關性聯合抗栓治療最受關注的不是療效，而是出血風險如何平衡冠心病合并房顫患者出血和血栓風險，在取得最大抗栓獲益的同時將出血風險降至最低，是制定冠心病合并房顫抗凝治療方案的關鍵BleedingIschemia冠心病合并房顫患者血栓和出血

風險評估2010年ESC房顫治療指南2012年ESC房顫指南更新2014年AHA/ACC/HRS房顫指南均推薦CHA2DS2-VASc評分用于血栓風險評估，HAS-BLED評分用于出血風險評估房顫患者卒中風險分層–CHADS2評分腦卒中發(fā)生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分1.92.845.98.512.518.2051015200123456房顫患者卒中風險分層:CHA2DS2-Vasc評分房顫患者出血風險分層:HAS-BLED評分出血：既往出血史、出血傾向，如貧血、易出血因素等；藥物：聯合使用抗血小板藥、非類固醇類抗炎藥穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者的抗栓治療既往通常的治療是華法林聯合一種抗血小板藥物，通常是阿司匹林然而循證證據表明在華法林基礎上聯合阿司匹林并不能減少卒中和血栓事件（包括心肌梗死）的風險，但顯著增加出血事件Risksofthromboembolismandbleedingwiththromboprophylaxisinpatientswithatrialfibrillation:anetclinicalbenefitanalysisusinga“realworld”nationwidecohortstudy注冊研究入選非瓣膜病132,372CHADS?、CHA?DS?-VASc、HAS-BLED評價卒中與出血風險J.B.Olesen,etal.,ThrombosisandHaemostasis,2011,106(4):739–749聯合阿司匹林和VKA，與單用VKA相比增加出血風險，沒有更多的卒中減少益處在穩(wěn)定性冠心病合并房顫的患者中，華法林治療基礎上加入抗血小板藥物不降低冠心病事件或者血栓栓塞的再發(fā)心梗/冠心病死亡的風險血栓栓塞的風險華法林+阿司匹林（HR1.12［0.94-1.34］）或者華法林+氯吡格雷（HR1.53［0.93-2.52］）的心梗/冠心病死亡風險與華法林單藥治療的風險相當。AntiplateletLambertsM,GislasonGH,LipGY,etal.AntiplateletTherapyforStableCoronaryArteryDiseaseinAtrialFibrillationPatientsonOralAnticoagulant:ANationwideCohortStudy.Circulation.2014Jan27.然而，華法林治療基礎上加入抗血小板藥物，出血風險顯著增高大出血風險華法林治療的基礎上增加阿司匹林（HR1.50［1.23-1.82］）或者氯吡格雷（HR1.84［1.11-3.06］）出血風險增加。AntiplateletLambertsM,GislasonGH,LipGY,etal.AntiplateletTherapyforStableCoronaryArteryDiseaseinAtrialFibrillationPatientsonOralAnticoagulant:ANationwideCohortStudy.Circulation.2014Jan27.因此對于穩(wěn)定性冠心病合并房顫的栓塞低中危風險（CHA2DS2-VASc0分或1分）或不適合應用華法林治療患者，建議單用阿司匹林100mg/d對出血高?；颊撸℉AS-BLED評分≥3分）推薦阿司匹林75mg/d或氯吡格雷75mg/d單藥治療，不推薦阿司匹林和氯吡格雷聯合治療對于穩(wěn)定性冠心病合并房顫的栓塞高危風險（CHA2DS2-VASc≥2分）患者，建議單用華法林抗血栓治療(INR2.0~3.0)對擇期PCI者，術前應用華法林的腦卒中高?；颊呖刹煌Ｓ萌A法林（目標1NR2.0~3.0），術前加用阿司匹林和氯吡格雷，首選橈動脈途徑充分的術前評估，根據栓塞和出血的風險選擇支架腦卒中高危、出血風險低（HAS-BLED評分0~2分）者，BMS或DES均可，但DES僅限于長病變、小血管病變、糖尿病患者出血風險高（HAS-BLED評分≥3分）者應選擇BMSBMS術后1個月內給藥華法林（目標INR2.0~2.5）+阿司匹林(75~l00mg/d)+氯吡格雷75mg/d三聯治療；1個月后華法林（目標INR2.0~2.5)+氯吡格雷75mg/d治療至1年；1年后華法林單藥抗凝至終生（目標INR2.0~3.0）對出血高風險人群，三聯抗栓治療2~4周，之后華法林單藥抗凝終生（目標INR2.0~3.0）對植入西羅莫司DES支架患者建議3個月的三聯治療，紫杉醇建議6個月的三聯治療，之后建議華法林（INR2.0~2.5）+氯吡格雷75mg/d治療至1年，1年后華法林單藥抗凝至終生（INR2.0~3.0）對血栓風險低的冠心病房顫患者因無需華法林的治療，擇期PCI可考慮依照支架術后常規(guī)抗血小板治療急性冠脈綜合征（ACS）合并房顫的抗栓治療ACS合并房顫高危卒中風險的患者，單純藥物治療口服抗凝藥物華法林（目標INR2.0~2.5）+阿司匹林（75-100mg/d）+氯吡格雷75mg/d三聯治療3?6個月出血風險極低者建議進一步延長三聯治療療程之后華法林聯合氯吡格雷75mg/d或阿司匹林（75~100mg/d）至1年1年之后可口服華法林單藥抗凝至終生（目標INR2.0~3.0）正在服用華法林發(fā)生NSTEMI擬行PCI治療，可續(xù)用華法林首選橈動脈途徑對出血高危患者首選BMS，支架術后三聯治療2~4周，2~4周后華法林（INR2.0~2.5）+氯吡格雷75mg/d治療至1年，1年后華法林單藥抗凝至終生（INR2.0~3.0）對出血中低?；颊邇煞N支架均可選擇，支架術后三聯6個月，出血風險極低者可進一步延長三聯抗凝療程，之后華法林聯合氯吡格雷75mg/d至1年。1年之后可口服華法林單藥抗凝至終生（目標INR2.0~3.0)正在服用華法林發(fā)生STEMI擬行PCI治療術前常規(guī)給予負荷量的阿司匹林300mg+氯吡格雷600mg首選經橈動脈徑路冠脈血栓負荷重者首選血栓抽吸，其次考慮聯用血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制劑（GPIs）；出血風險很高的患者建議用比伐盧定替代普通肝素和GPIs支架首選BMS而避免DES，術后抗栓方案同NSTEMI口服抗凝治療房顫患者PCI/支架植入抗栓治療建議EurHeartJ(2010)31(11):1311-1318.WOEST研究比較了華法林+單個抗血小板藥物和三聯抗栓治療的療效與安全性DewildeWJ,etal.Lancet.2013;381:1107-1115多中心（比利時和荷蘭15個中心）、開放、隨機對照研究573例患者：長期抗凝治療適應癥嚴重冠脈疾病需行PCI18-80歲284例接受雙聯治療氯吡格雷預治療5天，PCI前24小時負荷劑量300mg，或4小時前600mg；華法林（INR2.0）289例接受三聯治療氯吡格雷預治療5天，PCI前24小時負荷劑量300mg，或4小時前600mg；阿司匹林80-100mg，無治療史患者給予320mg負荷劑量；華法林（INR2.0）279例納入ITT分析284例納入ITT分析主要終點為PCI后1年內的出血發(fā)生率，次要復合終點包括死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血運重建以及支架內血栓。兩組的中位隨訪時間均為365天，雙聯治療組的平均隨訪時間為358天，三聯治療組為351天。WOEST研究顯示：三聯治療組的出血事件發(fā)生率顯著升高，但血栓事件也未減少DewildeWJ,etal.Lancet.2013;381:1107-1115三聯治療組華法林+氯吡格雷患者數三聯治療組雙聯治療組累積發(fā)生率（%）時間（天）出血事件三聯治療組華法林+氯吡格雷患者數三聯治療組雙聯治療組累積發(fā)生率（%）時間（天）血栓栓塞事件WOEST研究的結論與局限性DewildeWJ,etal.Lancet.2013;381:1107-1115在長期抗凝且行PCI治療的患者中，與阿司匹林+氯吡格雷聯合華法林治療相比，氯吡格雷單藥聯合華法林可在不增加血栓事件的基礎上，顯著降低出血事件發(fā)生率。局限性開放設計，有可能產生偏倚研究旨在評價雙聯治療在主要出血終點方面的優(yōu)效性，并不是為評價次要血栓事件終點的非劣效性而設計的在雙聯治療組中，未使用安慰劑代替阿司匹林一項隊列研究顯示，雙聯抗血栓治療較三聯治療降低出血風險，且不增加血栓栓塞風險VKA+抗血小板單藥早期出血事件（0-89天）晚期出血事件（90-360天）全部出血事件血管性死亡、MI和缺血性卒中1.41（1.10-1.81）1.15（0.95-1.40）三聯治療風險比（95%CI)風險比丹麥國家隊列研究：在房顫且因MI和/或PCI住院的患者中，評價雙聯抗血栓（VKA+抗血小板單藥）和三聯抗血栓（VKA+雙聯抗血小板藥物）治療的出血發(fā)生率。于2000年至2009年間共納入11,480例患者，其中接受VKA+抗血小板單藥治療的患者1837例，接受VKA+雙聯抗血小板藥物治療的患者1495例。LambertsM,etal.Circulation.2012;126:1185-11931.47(1.04-2.08)1.36(0.95-1.95)另一項薈萃分析顯示，三聯治療較非三聯治療顯著降低卒中風險，而心梗風險相當卒中IntJCardiol.2011;148:96–101心梗

然而全因死亡率相當，主要是由于三聯治療的大出血增加，抵消了卒中的獲益IntJCardiol.2011;148:96–101全因死亡率大出血2014AHA/ACC/HRS心房顫動管理指南JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014May28.pii:S0735-1097(14)01740-9.ACS：急性冠脈綜合癥；PCI：冠狀動脈介入治療心房顫動：目前的認識和治療建議——2012對于冠心病接受PCI的房顫患者，僅進行雙聯抗血小板治療可增加死亡率和主要心血管不良事件。房顫患者PCI術后短期內華法林、阿司匹林(75-100mg)、氯吡格雷(75mg)聯合應用其安全性是可以接受的。三聯抗凝和抗血小板藥物(華法林、阿司匹林和氯吡格雷)聯合應用30d內的嚴重出血發(fā)生率為2.6％～4.6％，而延長至12個月時則增加至7.4％～10.3％。對植入金屬裸支架患者三藥聯用至少1個月，植入西羅莫司支架者要聯合應用至少3個月，紫杉醇支架聯合應用至少6個月。對于房顫伴冠心病需要接受PCI治療的患者，應盡量避免應用藥物洗脫支架減少三聯抗栓治療的療程。此后，華法林聯合一種抗血小板藥物(氯吡格雷或阿司匹林，若服用阿司匹林，需聯合應用抑酸藥物)治療至1年，1年以后若無冠狀動脈事件可長期單用華法林治療。聯合抗栓治療過程中應增加INR監(jiān)測頻度，同時適當降低INR的目標范圍(1.6～2.5)。中華心律失常學雜志2012年8月第16卷第4期2009年起，新型口服抗凝藥物開始用于心血管患者*為II期研究JAmCollCardiol2012;59:1413–25NOAC上市時間尚短其安全性監(jiān)測和臨床應用經驗需要進一步積累NOAC在冠心病合并房顫的臨床依據尚不充分2013EHRA非瓣膜病AF患者服用

新型口服抗凝藥臨床實踐指南服用NOAC的AF患者并發(fā)ACS近期（1年）ACS并發(fā)AF穩(wěn)定型CAD（ACS病程≥1年，擇期裸金屬支架≥1個月，藥物洗脫支架≥6個月）并發(fā)AFHeidbuchelH,etal.Europace(2013)15,625–651服用NOAC的AF患者并發(fā)ACS如何處理：

急性期立即起始DAPT(除高出血風險患者)STEMI患者：強烈建議PCINSTEMI患者：延遲冠狀動脈造影術至NOAC藥效消退重啟NOAC需考慮出血和血栓風險從而調整劑量暫停藥物NOAC抗凝作用逐漸減弱時，起始注射用抗凝藥物PCI：橈動脈路徑，單純擴張，金屬裸支架，腸外抗凝治療，比伐盧定，避免GPIIb/IIIa受體拮抗劑正在服用NOACs的AF患者并發(fā)ACS時，應按如下建議處理HeidbuchelH,etal.Europace(2013)15,625–651避免NOAC與新型抗血小板藥物(普拉格雷和替格瑞洛)聯用近期(<1年)ACS