白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位課件

1白三烯調節(jié)劑

在兒童哮喘治療中的作用和地位

福建省福州兒童醫(yī)院

林建琴

2015年4月1白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位病例特點男，6歲，反復咳嗽氣喘2年，加重1周。干咳為主，伴氣喘，晨起時易打噴嚏、鼻塞。其父有過敏性鼻炎史。病來曾在外院就診，診斷為“哮喘”，予ICS氣霧劑吸入治療3個月，療效不佳。體檢：偏肥胖,體重27kg,無氣促發(fā)紺,鼻黏膜蒼白，咽部（-），兩肺聞及哮鳴音，呼氣相延長，心腹（-）.輔助檢查：血WBC5.6×109/L,N63%,E5.5%,過敏原檢測IgE(-),螨蟲14iu/ml,胸片:兩肺紋增粗，肺功能FEV1實測值/預計值70%，FEV1/FVC（%）65%。

2白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位診斷？治療？3白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位初部診斷：支氣管哮喘、過敏性鼻炎、輕度肥胖。處理：1.霧化吸入普米克、可必特。2.霧吸15分鐘后聽診兩肺哮鳴音明顯減少。支氣管哮喘進一部確診。4白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位治療方案：急性發(fā)作期處理霧化吸入普米克、可必特，Bid;氨茶堿靜滴st,繼氨茶堿口服q8h;順爾寧po,qn。緩解期控制治療：順爾寧4mg,qn,3個月。隨訪：服用順爾寧期間患兒病情穩(wěn)定，但停藥后有時又有輕度咳喘。后采用一但患兒有哮喘早期苗頭時服用順爾寧3-7天，可避免哮喘發(fā)作。5白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位支氣管哮喘定義：是一種由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥使易感者對多種激發(fā)因子具有氣道高反應性，出現廣泛但程度不一的氣流受限，并引起反復發(fā)作性喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，多數患者可經治療緩解或自然緩解。6白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位哮喘的困擾–兒童最常見的慢性疾病哮喘在美國，有5百萬18歲以下的青少年及兒童患有哮喘在美國，僅

1999一年就有176名小于14歲的兒童死于哮喘在所有導致缺課的慢性疾病中占第一位美國僅1999年，就導致約3.5萬次

15歲以下兒童就診約8.7萬次

17歲以下兒童處方美國僅1999年，就導致約190,000次

15歲以下兒童住院美國僅1999年，就導致約658,000次15歲以下兒童急診AAAAI.PediatricAsthma:PromotingBestPracticeUniversityofRochester1999;ManninoDMetal.MMWRSurveillSumm2002;51:1–13;AmericanLungAssociation..7白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位學齡前兒童哮喘18016014012010080604020076808488929600Year每周新發(fā)生的哮喘病例，英國(per100,000ofagegroup)0–4years5–14years15yearsNationalAsthmaCampaign.AsthmaJ2001;6(Suppl):3–14.同成年人及年齡較大的兒童相比，學齡前兒童有以下特點：哮喘發(fā)病增長最快喘息的發(fā)病最高每周就醫(yī)次數最高住院率：是年長兒童的3倍是成年人的6倍8白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位與目前治療相關的主要問題

兒童應用吸入治療的困難9白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位達到肺部的劑量(%)23212128051015202530定量吸入裝置(n=18)定量吸入裝置+儲霧罐(n=18*)呼吸啟動的定量吸入裝置(n=18)干粉吸入(n=10)資料源自10個研究中的179名患者*兩項獨立研究總共18名患者選自CochraneMGetal.Chest2000;117(2):542-550輸送至肺部的藥物與目前治療相關的主要問題

吸入皮質激素藥物輸送的困難10白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位吸入激素在肺部的沉積情況94%DepositedinoropharynxDeposited

inlungs4%1%ExhaledCFC-BDPMDIAdaptedfromLeachCLIntJClinPractSuppl1998;96:23-27.11白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位與目前治療相關的主要問題

吸入皮質激素的依從性問題應用皮質激素吸入治療的平均數

(%)02040608010095.458.431.8報告的應用數實際應用數正確時間的應用數(n=24)選自MilgromHetal.JAllergyClinImmunol1996;98(6,part1);151-1057

報告的依從性并不一定能反映實際應用狀況12白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑

在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的地位13白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑的作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是哮喘發(fā)病過程中的重要炎癥介質白三烯調節(jié)劑可以減輕哮喘癥狀、減少哮喘的發(fā)作、改善肺功能白三烯調節(jié)劑可以減少病毒誘發(fā)哮喘的發(fā)作白三烯調節(jié)劑有一定的支氣管擴張作用14白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位氣道炎癥氣道高反應性哮喘癥狀咳嗽喘息胸悶氣短等

過敏原病毒空氣污染

觸發(fā)因素過敏原運動冷空氣SO2粉塵GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006哮喘是一種氣道慢性炎癥15白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位

El-RadhiAS,

etal.ArchDisChild2000;63:158-162哮喘患兒氣道炎癥持續(xù)存在即使經激素治療得到控制的哮喘患兒氣道炎癥仍持續(xù)存在，并與哮喘的嚴重程度相關01234567IL-5平均血清濃度（pg/ml）5.592.19

0急性發(fā)作期激素治療后正常對照P=0.0001P=0.0316白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位炎癥細胞肥大細胞嗜酸粒細胞T淋巴細胞樹突狀細胞巨噬細胞中性粒細胞結構細胞氣道上皮細胞氣道平滑肌細胞氣道內皮細胞纖維母細胞和肌成纖維細胞氣道神經細胞炎癥介質趨化因子半胱氨酰白三烯細胞因子組胺一氧化氮前列腺素效應支氣管痙攣血漿滲出粘液分泌氣道高反應性氣道重塑GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006半胱氨酰白三烯是惟一通過抑制其作用可同時改善肺功能和哮喘癥狀的炎癥介質白三烯是哮喘發(fā)病過程的重要炎癥介質17白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學作用

HayDWP.Chest1997;111:35S-45S氣道平滑肌炎癥細胞

(如肥大細胞,

嗜酸粒細胞)氣道上皮感覺神經

(C-纖維)半胱氨酰白三烯水腫血管粘液分泌增加降低粘液轉運嗜酸粒細胞流入氣道釋放陽離子蛋白,

損傷上皮細胞收縮

和增生18白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位促進支氣管收縮促進嗜酸粒細胞等炎癥細胞向氣管粘膜游走增加血管通透性促進粘液的分泌降低呼吸道表面纖毛的活性平滑肌增殖氣道管徑縮小氣道反應性增加氣道水腫氣道清除異物能力降低氣道增生與重塑DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學作用19白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯與其它炎癥介質的相互作用

半胱胺酰白三烯也會增強細胞因子及其它炎性介質的活性及生成半胱胺酰白三烯

CysLTs細胞因子和其它炎性介質(IL-4、IL-5、eotaxin、TNF、MIP、NO、superroxideradicals)細胞因子和其它炎癥介質會增強半胱胺酰白三烯的活性及生成DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-5620白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位

平滑肌功能障礙炎癥細胞的激活哮喘是一個全身性炎癥在呼吸系統(tǒng)的表現AdaptedfromSichererSHetal.JAllergyClinImmunol.2000;106:S251-S257.基因易感性環(huán)境暴露免疫反應的Homing

免疫反應的類型

接觸的途徑

免疫反應的程度靶器官的反應氣道上皮功能障礙21白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯受體在全身炎癥細胞的表達單核細胞

肺巨噬細胞B淋巴細胞嗜酸粒細胞FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:226–233GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是重要的炎癥介質在各種炎癥細胞中都有白三烯受體的表達22白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯受體在大/小氣道的表達中心氣道周圍氣道

EvansJ,etal.

ClinExpAllergyRev2001;1:142-4呼吸性細支氣管上皮平滑肌肺泡肺泡管23白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯存在于哮喘患者的氣道中每天吸入糖皮質激素的劑量：1444μg933μgPavordID,etal.AmJRespirCritCareMed1999;160:1905-902468101214對照組所有哮喘患者持續(xù)哮喘患者48小時內哮喘急性發(fā)作P<0.02*P<0.05*P<0.02*即使吸入高劑量糖皮質激素也不能抑制白三烯*與正常對照組比較痰液中白三烯的濃度(ng/ml)24白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯的水平與

哮喘的嚴重程度密切相關

OgawaY,etal.JAllergyClinImmunol2006;118(4):789-798

哮喘經治療好轉時

白三烯水平

哮喘發(fā)生時哮喘癥狀惡化時抗原或其他因素刺激時25白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑的作用機制花生四烯酸白三烯白三烯受體5-脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制劑（齊留通）白三烯受體拮抗劑孟魯司特普侖司特扎魯司特DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-5626白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑降低

氣道組織嗜酸粒細胞水平NakamuraY,etal.Thorax1998;53:835-41P<0.05白三烯受體拮抗劑

對照組

501000治療前治療后治療前治療后活化嗜酸粒細胞：EG2陽性嗜酸粒細胞活化嗜酸粒細胞（每mm2）27白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑降低

支氣管肺泡灌洗液淋巴細胞水平CalhounWJ,etal.AmJRespirCritCareMed1998;157:1381–9#P<0.01白三烯調節(jié)劑支氣管肺泡灌洗液淋巴細胞（k\mL）抗原種類鹽水低水平抗原安慰劑#10080604020028白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑的作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是在哮喘發(fā)病過程中起重要作用的炎癥介質白三烯調節(jié)劑可以減輕哮喘癥狀、減少哮喘的發(fā)作、改善肺功能白三烯調節(jié)劑可以減少病毒誘發(fā)哮喘的發(fā)作白三烯調節(jié)劑有一定的支氣管擴張作用29白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位哮喘日間癥狀評分哮喘夜間癥狀評分P=0.026-0.5-0.45-0.4-0.35-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.050KnorrB,etal.Pediatrics2001;108(3):E48癥狀評分自基線的距離白三烯調節(jié)劑單藥

治療5歲或5歲以下兒童哮喘P=0.003安慰劑孟魯司特孟魯司特可顯著改善白天和夜晚的哮喘癥狀30白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位KnorrB,etal.Pediatrics2001;108(3):E48白三烯調節(jié)劑單藥

治療5歲或5歲以下兒童哮喘孟魯司特孟魯司特可顯著減少

2-受體激動劑和口服激素的使用

2-受體激動劑的使用人數比例（%）激素（口服）應用人數比例（%）P=0.008P=0.0011015202530354045505560患者比例（%）安慰劑31白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑單藥治療

改善5歲以上兒童哮喘患者的肺功能KnorrB,etal.JAMA1998;279(15):1181-6*兩組FEV1自基線的改變差異顯著，P<0.0011.71.81.922.1安慰劑孟魯司特基線研究終點*清晨FEV1（L）1.851.851.932.0132白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-9孟魯司特氟替卡松86.7084020%40%60%80%100%無需緩解治療天數比例（%)白三烯調節(jié)劑

單藥治療5歲以上兒童哮喘（MOSAIC研究）P>0.05孟魯司特減少哮喘發(fā)作，與氟替卡松療效相當33白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位孟魯司特氟替卡松25.6032.2015%30%45%60%GarciaGarciaML,

etal.Pediatrics2005;116(2):360-9白三烯調節(jié)劑

單藥治療5歲以上兒童哮喘（MOSAIC研究）哮喘發(fā)作人數比例（%)P>0.05孟魯司特減少哮喘發(fā)作，與氟替卡松療效相當34白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位01234基線研究終點*

GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-9白三烯調節(jié)劑

單藥治療5歲以上兒童哮喘（MOSAIC研究）兒童哮喘治療評估平均評分氟替卡松孟魯司特*兩組自基線的改變無明顯差異，P>0.051.71.80.40.7孟魯司特改善哮喘癥狀，與氟替卡松療效相當35白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-9白三烯調節(jié)劑

單藥治療5歲以上兒童哮喘（MOSAIC研究）12個月治療期間患兒身高改變（cm）試驗時間（月）P=0.01804624812孟魯司特組氟替卡松組孟魯司特不象氟替卡松有明顯的生長抑制作用036白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑的作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是在哮喘發(fā)病過程中起重要作用的炎癥介質白三烯調節(jié)劑可以減輕哮喘癥狀、減少哮喘的發(fā)作、改善肺功能白三烯調節(jié)劑可以減少病毒誘發(fā)哮喘的發(fā)作白三烯調節(jié)劑有一定的支氣管擴張作用37白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑單藥治療

減少病毒誘發(fā)哮喘的發(fā)作(Previa研究）BisgaardH,etal.AmJRespircritcaremed2005;171:315–322孟魯司特安慰劑

11.41.82.22.63.0哮喘發(fā)作比例（%）P≤0.0131.9%孟魯司特顯著減少哮喘發(fā)作次數38白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位孟魯司特安慰劑P=0.024050100150200250白三烯調節(jié)劑單藥治療

減少病毒誘發(fā)哮喘的發(fā)作(Previa研究）BisgaardH,etal.AmJRespircritcaremed2005;171:315–322哮喘首次發(fā)作中位時間（天數）28.6%孟魯司特顯著延長哮喘發(fā)作間隔時間39白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑的作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是在哮喘發(fā)病過程中起重要作用的炎癥介質白三烯調節(jié)劑可以減輕哮喘癥狀、減少哮喘的發(fā)作、改善肺功能白三烯調節(jié)劑可以減少病毒誘發(fā)哮喘的發(fā)作白三烯調節(jié)劑有一定的支氣管擴張作用40白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑

單藥治療兒童運動性哮喘PeroniDG,etal.PediatrAllergyImmunol2002;13:

434-437孟魯司特安慰劑P=0.024100200300400500600AAC0-60min（%.min）59026559%41白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的地位白三烯調節(jié)劑

在兒童哮喘治療中的作用和地位42白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位GINA2006－白三烯調節(jié)劑白三烯調節(jié)劑作為哮喘控制藥物，具有了更顯著的治療地位GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention200643白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位降低增加控制部分控制未控制哮喘惡化控制水平維持并找到最低的治療步驟考慮升級治療達到控制升級直到控制對惡化的治療治療需采取的步驟降低治療達到控制治療步驟第一步第二步第三步第四步第五步GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006增加44白三烯調節(jié)劑在兒童哮喘治療中的作用和地位哮喘教育環(huán)境控制五步治療方案低劑量ICS加緩釋茶堿緩釋茶堿低劑量ICS加白三烯調節(jié)劑抗IgE治療白三烯調節(jié)劑中/高劑量ICS白三烯調節(jié)劑（受體拮抗劑或合成抑制劑）口服糖皮質激素(最小劑量)中/高劑量ICS加LABA低劑量ICS加LABA低劑量ICS加用一種或多種加用一種或多種選擇一種選擇一種可選擇控制藥物按需使用速效

2-受體激動劑按需使用速效

2-受體激動劑第一步第二步第三步第四步第五步增加降低GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementand