2009EASL慢乙肝防治指南淺析課件

2009EASL防治指南淺析2009EASL慢乙肝

防治指南淺析2009EASL防治指南淺析主要內(nèi)容一、病原學(xué)二、流行病學(xué)三、自然史四、防治指南五、指南特點六、未解決的問題2009EASL防治指南淺析一、病原學(xué)HBVentersthehepatocyte,andtheenvelopeissubsequentlyremoved.Withinthenucleus,thepartiallydouble-strandedDNAisrepairedtoformacccDNA,whichservesasthestabletemplateforthetranscriptionoftheviralmRNAnecessaryforproductiveviralreplication.ThiscccDNAtemplateremainsinthenucleusduringchronicviralinfectionandmaypersistintheliverforthelifetimeofthepatient.Chronicliverinjuryandincreasedcellturnoverconferapredispositiontohepatocytetransformation,HBVDNAisintegratedintotheDNAofthehepatocyte,theHBxproteinisexpressedasatranscriptionaltransactivator,andmutationsinthecorepromoterregionincreaseviralreplicationandthustheriskofhepatocellularcarcinoma.NEnglJMed2004;351(15):1567-15702009EASL防治指南淺析2009EASL防治指南淺析2009EASL防治指南淺析2009EASL防治指南淺析2009EASL防治指南淺析2009EASL防治指南淺析四、防治指南1、治療前評估：不是所有的乙肝患者都需要即時治療！血清學(xué)指標(biāo)：乙肝病毒標(biāo)志物生化學(xué)指標(biāo)：ALT/AST,TB/DB,GGT,ALP,PT,APTT

病毒學(xué)指標(biāo)：HBV-DNA定量肝臟形態(tài)學(xué)檢查：腹部B超，肝活檢，F(xiàn)ibro-scan合并癥：HCV、HDV、HIV、代謝性肝病等2009EASL防治指南淺析四、防治指南2、治療目標(biāo)

近期目標(biāo)：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展最終目標(biāo)：減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間

2009EASL防治指南淺析四、防治指南3、治療終點理想終點(金)：HBsAg消失伴或不伴HBs出現(xiàn)滿意終點(銀)：HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換次要終點(銅)：HBV-DNA長期抑制于檢測限以下，ALT持續(xù)正常2009EASL防治指南淺析四、防治指南4.效應(yīng)的定義干擾素：原始無應(yīng)答：治療三個月后HBV-DNA下降<1log10病毒學(xué)應(yīng)答：24周治療結(jié)束時血清病毒載量<2000IU/ml(104拷貝/ml)

血清學(xué)應(yīng)答：HBeAg(+)患者發(fā)生HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換核苷類似物：原始無應(yīng)答：同干擾素病毒學(xué)應(yīng)答：48周治療后HBV-DNA用RT-PCR法檢測不到部分病毒學(xué)應(yīng)答：48周治療后HBV-DNA下降>1log10但RT-PCR法可測

病毒學(xué)突破：治療期間血清HBV-DNA較最低病毒載量上升>1log10其它定義？初始應(yīng)答、持久應(yīng)答、維持應(yīng)答、反彈、復(fù)發(fā)？2009EASL防治指南淺析四、防治指南5、抗病毒治療適應(yīng)癥

(1)HBV-DNA水平：>2000IU/ml(104拷貝/ml)

(2)ALT：>1ULN

(3)肝活檢：中重度炎癥或肝纖維化

具有(1)、(2)和(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；若患者已出現(xiàn)肝硬化，不管上述指標(biāo)是否達(dá)到，均應(yīng)抗病毒治療。對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，此外還需考慮患者年齡、身體狀況、經(jīng)濟情況和依從性等。問題：是否應(yīng)該分干擾素和核苷類似物治療適應(yīng)癥？2009EASL防治指南淺析四、防治指南6、不同抗病毒藥物治療效果干擾素：IFNα、PEG-IFNα

核苷類似物：拉米夫定(LAM)

替比夫定(LdT)恩曲他濱(emtricitabine)阿德福韋(ADV)

替洛福韋(TDF)

恩替卡韋(ETV)2009EASL防治指南淺析四、防治指南2009EASL防治指南淺析四、防治指南2009EASL防治指南淺析四、防治指南7、療效預(yù)測

干擾素：(1).HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療前預(yù)測因子：低病毒載量(<107拷貝/ml)、高ALT水平(>3ULN)及肝活檢示中重度炎癥

(2).治療12周時HBV-DNA<20,000IU/ml(105拷貝/ml)，提示HBe(+)患者有50%可能發(fā)生HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBe(-)患者有50%可能獲得持久應(yīng)答

(3).治療24周時HBeAg定量減少提示HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換

(4).干擾素對A、B基因型療效優(yōu)于C、D型問題：HBs定量對臨床的指導(dǎo)價值？？2009EASL防治指南淺析四、防治指南7、療效預(yù)測核苷類似物：(1).HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療前預(yù)測因子：低病毒載量(<107拷貝/ml)、高ALT水平(>3ULN)及肝活檢示中重度炎癥

(2).LAM、LdT、ADV治療24或48周用RT-PCR檢測不出HBV-DNA提示低耐藥率、病毒維持應(yīng)答以及HBeAg(+)患者發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換

(3).基因型對核苷類似物療效無明顯影響2009EASL防治指南淺析2009EASL防治指南淺析2009EASL防治指南淺析四、防治指南8、治療策略2009EASL防治指南淺析四、防治指南干擾素治療的禁忌征：HBV相關(guān)失代償期肝硬化、自身免疫性肝病、未經(jīng)控制的嚴(yán)重抑郁癥、精神病等。2007AASLD：

絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0

109/L和治療前血小板計數(shù)<50

109/L。相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素

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mol/L特別是以間接膽紅素為主者。2009EASL防治指南淺析四、防治指南8、治療策略核苷類似物：ETV、TDF作為一線單獨用藥首選(強效、高耐藥屏障)

有限療程：干擾素：48周核苷類似物：HBeAg(+)患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換后6-12個月(推薦)停藥無限長療程：核苷類似物：(1).

HBeAg(+)患者未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，(2).HBeAg(-)患者，

(3).肝硬化患者2009EASL防治指南淺析四、防治指南8、治療策略關(guān)于聯(lián)合用藥：目前已對多種不同的抗HBV聯(lián)合治療方式進(jìn)行了評估，但發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)持久應(yīng)答方面沒有任何一種聯(lián)合治療方式明顯優(yōu)于單一治療(LAM+胸腺肽α1？)。雖然研究顯示數(shù)種聯(lián)合治療方式可減少治療期間HBV耐藥率，但對于單一使用時耐藥率本來就很低的藥物而言，并無資料證明聯(lián)合用藥能進(jìn)一步減少耐藥率，且費用昂貴。問題：序貫治療？2009EASL防治指南淺析四、防治指南9、耐藥情況：2009EASL防治指南淺析四、防治指南耐藥患者治療策略：LAM：加用TDF/ADVADV：換用TDF或加用一種無交叉耐藥的NUCs

N236T:加用LAM、LdT、ETV或換成TDF+FTC合成片

A181T/V：加用ETVLdT：加用TDF/ADVETV：加用TDF/ADVTDF：未發(fā)現(xiàn)耐藥，宜先做耐藥位點檢測，再選擇加用藥物2009EASL防治指南淺析四、防治指南10、治療管理：

干擾素：治療期間患者應(yīng)每月復(fù)查血常規(guī)、肝功能，每3-6月復(fù)查HBV-DNA，每6-12月復(fù)查乙肝兩對半。治療結(jié)束后每半年復(fù)查HBsAg。注意干擾素相關(guān)不良反應(yīng)。

NUCs：有限療程：治療期間患者應(yīng)每月復(fù)查肝功能(ADV-腎功)，HBV-DNA每三月復(fù)查，治療結(jié)束后每半年復(fù)查HBsAg。無限長療程：前6月每月復(fù)查肝功能，以后1-2月復(fù)查。HBV-DNA3-6月復(fù)查一次，乙肝兩對半6-12月復(fù)查。

2009EASL防治指南淺析四、防治指南11、特殊人群的治療

乙肝后肝硬化失代償：強效、高耐藥屏障-ETV、TDF

早期、足量、終身乙肝相關(guān)肝移植：終身服藥預(yù)防移植前：強效、高耐藥屏障-LAM？ETV？移植后：LAM+ADV+HBIG更強效NUCs+HBIG？乙肝相關(guān)腎移植：可用：LAM、ETV禁用：ADV

慎用：TDF2009EASL防治指南淺析四、防治指南11、特殊人群的治療

合并HIV感染：同時治療HIV與HBV：TDF+FTC+第三種抗HIV藥物單一治療HBV：首選ADV、LdT等無抗HIV活性藥物，LAM、ETV、TDF等同時具有抗HIV和抗HBV活性藥物禁用于單一抗HBV治療。2009EASL防治指南淺析四、防治指南11、特殊人群的治療

合并HCV感染：PEG-INFα+ribavirinHCV/HBV同時感染者血清HBV-DNA水平在初期下降后出現(xiàn)反彈-NUCs治療。合并HDV感染：抗HDV唯一有效藥物-IFNα大劑量(9MU)IFN/PegIFNα治療>1年單一NUCs治療無效

2009EASL防治指南淺析四、防治指南11、特殊人群的治療暴發(fā)性乙型肝炎：目前：LAM，推薦：ETV、TDF療程：HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換后3月或HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后6月使用免疫抑制劑和抗腫瘤化療患者：治療前均應(yīng)使用強效，高耐藥屏障NUCs(ETV/TDF)治療以抑制DNA復(fù)制。2009EASL防治指南淺析四、防治指南11、特殊人群的治療孕婦：C類妊娠藥物：LAM、ETV、ADV