體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系課件

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2時(shí)間

血漿藥物濃度(mg/L)

口服

靜脈注射

一、一次給藥2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2hrs

Plasmaconcentration

峰濃度（Cmax）

一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡

達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs

AUC

曲線下面積單位：mg

h/mL

反映藥物進(jìn)入血循環(huán)總量=C0/keAreaundercurve

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2二、多次給藥（按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物）

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)

穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(Steady-stateconcentration，Css)

目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC給藥速度＝消除速度時(shí)體內(nèi)血漿藥物濃度稱Css。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-21.關(guān)于達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間

約經(jīng)4-5個(gè)半衰期與劑量和頻率無(wú)關(guān)

時(shí)間（半衰期）

血藥濃度

僅取決于藥物的t?

。中途改變劑量或給藥途徑，必須再經(jīng)5個(gè)t?達(dá)Css。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2關(guān)于穩(wěn)態(tài)的水平：與單位時(shí)間內(nèi)的給藥量成正比Css的高低與每日總量成正比每日總量加倍：Css成倍的↑，經(jīng)5個(gè)t?達(dá)Css后，無(wú)論用藥多少次，Css不會(huì)↑

。與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2關(guān)于穩(wěn)態(tài)的高低限（波動(dòng)度）縮短給藥間隔，減少波動(dòng)；增加給藥間隔，波動(dòng)增大。恒速靜脈點(diǎn)滴:血藥濃度無(wú)波動(dòng)的，（光滑的曲線）。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-22012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

ImportantParametersinPharmacokinetics

第六節(jié)2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間。

Half-life(t1/2)isthetimeittakesfortheconcentrationatanyonetimetogetto50%ofthatvalue.

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

T1/2=0.693/ke

T1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2t1/2的意義在于：①根據(jù)t1/2可以確定給藥間隔。②t1/2與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系為：2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2t1/2afterasingleivrestamountdoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2③按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為5類(lèi)：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長(zhǎng)效為8～24h，超長(zhǎng)效為>24h；④肝腎功能不良者，如影響到藥物消除速率常數(shù)Ke值變小，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)

T1/2=

0.5

C0/k02012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2二、表觀分布容積

,Vd

apparentVolumeofdistributionVolumeofdistribution(Vd)relatestheamountofdruginthebodytotheconcentrationofdrug(C)inbloodorplasma.體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比表示藥物應(yīng)占有的體液容積。

Vd＝A／C

0Vd非體內(nèi)生理空間

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

Vd

:大

藥物在組織中多。

Vd

:小藥物在血液中多。

舉例:

魚(yú)池:100桶水(體液);1000條魚(yú)苗(藥物)。第一次：1條／桶。第二次：100條／桶。Vd=1000/1=1000桶Vd=1000/100=10桶

(大)(小)2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-22012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2Vd值的意義:1)計(jì)算達(dá)期望濃度所需給藥量；2)可推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況以一70Kg體重的人為例，總體液大約為42L5L血漿中

10～20L細(xì)胞外液

40L全身體液

100L某一器官或組織2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2三、清除率（clearance，CL）2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2Clearanceofadrugisthefactorthatpredictstherateofeliminationinrelationtothedrugconcentration.單位：L/h或ml/min單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它

在一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)Rateofelimination=ke(1/min)×C(mg/ml)×Vd(ml)=mg/min

計(jì)算公式：

CL=Vd×ke=Vd×0.693/t1/2=A/AUC2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2四、生物利用度(Bioavailability)任何給藥途徑，給與一定劑量的藥物到達(dá)血液循環(huán)內(nèi)藥物的百分率。F=A/D×100%藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的速度和相對(duì)數(shù)量2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2（1）生物利用度的速度因素2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2曲線下面積（AUC）相等，但曲線形狀不同，Cmax、Tmax不同。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

(2)吸收相對(duì)量：絕對(duì)生物利用度：

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2生物利用度是評(píng)價(jià)生物等效性的依據(jù)生物等效性（bioequivalence）藥學(xué)等同的藥品，若所含有效成份的生物利用度無(wú)顯著差別，則稱為生物等效性。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

給藥方案的設(shè)計(jì)DosagedesignandOptimization第七節(jié)2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度

根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。Css-max<MTCCss-min>MEC一、靶濃度（targetconcentration,TC）2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2Drugs1Targetconc.Toxicconc.對(duì)乙酰氨基酚

15mg/L>300mg/L氯喹

20ng/mL250ng/mL地高辛1ng/mL>2ng/mL丙咪嗪

200ng/mL>1mg/L利多卡因3mg/L>6mg/L去甲阿米替林

100ng/mL>500ng/mL苯巴比妥

15mg/L>30mg/L苯妥英鈉

10mg/L>20mg/L2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2二、維持量（maintenancedose）

為了維持靶濃度，調(diào)整給藥速度，計(jì)算維持劑量。使給藥速度=消除速度。

給藥速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間的給藥量。

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥

?問(wèn)題

其它方法

縮短給藥間隔時(shí)間

加大劑量2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2TimeTimeLogConcentration三、負(fù)荷量

（Loadingdose）2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

1.分次給藥：

首次加倍，很快達(dá)Css，而后再用維持量。顯效快，安全。

2.恒速靜脈點(diǎn)滴：

第一個(gè)t?內(nèi)點(diǎn)滴量的1.44倍靜脈推入,在第一個(gè)t?達(dá)Css。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2峰濃度(Cssmax)

谷濃度(Cssmin)3、缺點(diǎn)：●敏感患者，毒性大的藥物無(wú)臨床意義?！駎?長(zhǎng)的藥物無(wú)臨床意義?！裼盟幜看?，易中毒。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2Chapter3

Pharmacodynamicswhatadrugdoestothebody

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics)研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制。Pharmacodynamicsdealswiththestudyofthebiochemicalandphysiologicaleffects

ofdrugsandtheirmechanismsofaction.

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2第一節(jié)

藥物作用的基本規(guī)律

BasicEffectsofDrugs

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2一、藥物作用與藥理效應(yīng)1、藥物作用(action)：藥物對(duì)機(jī)體的初始作用。如NA作用于血管平滑肌細(xì)胞的α受體。2、藥理效應(yīng)(effect)：指藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體器官原有功能水平的改變。如NA引起血管收縮，血壓上升。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

初始反應(yīng)(action)常是藥物與機(jī)體大分子之間的相互作用（如與某些靶點(diǎn)結(jié)合）,進(jìn)而改變機(jī)體固有的生理、生化功能而導(dǎo)致效應(yīng)(effects)。

血管收縮心率加快血壓升高

NA

-R*一般情況下對(duì)作用和效應(yīng)并不嚴(yán)格區(qū)別，常賦予同樣的涵義。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2二、藥物作用的基本類(lèi)型對(duì)機(jī)體功能低下者用興奮藥；對(duì)功能亢進(jìn)者用抑制藥，使機(jī)體功能在藥物效應(yīng)的影響下達(dá)到新的動(dòng)態(tài)平衡。Thebasictypeofdrugeffectisexcitingorinhibitingthefunctionofthebody.機(jī)體功能的改變?cè)鰪?qiáng)興奮(excitation)

減弱抑制(inhibition)

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2局部作用：藥物吸收入血液前在給藥部位所產(chǎn)生的作用。全身作用:藥物吸收入血液后分布到作用部位所產(chǎn)生的作用。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2三、藥物作用的選擇性特異性(Specificity)：藥物作用于特定的靶點(diǎn)（受體）?；瘜W(xué)反應(yīng)的專(zhuān)一性。如：NA作用于血管平滑肌細(xì)胞的α受體；阿托品作用于M受體。選擇性（Selectivity）:有些藥物可影響機(jī)體多種功能，有些藥物只影響機(jī)體一種功能。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2阿托品

M

GlandsEye

SmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock

(Atropine)2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2四、治療作用和不良反應(yīng)舉例：胃腸絞痛，用阿托品絞痛緩解感冒發(fā)熱，用阿斯匹林體溫下降。符合用藥目的，具有防治疾病效果的作用，稱為治療作用。對(duì)因治療(etiologicaltreatment)對(duì)癥治療(symptomatictreatment)補(bǔ)充治療-替代治療(supplementtherapy)2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2不良反應(yīng)(adversereaction)

不符合用藥目的甚至給病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)。1、副反應(yīng)(Sidereaction)：治療劑量出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的作用。這是由于藥物選擇性低，作用范圍廣，當(dāng)某一作用成為治療作用時(shí)，其它作用就成了副作用。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-22、毒性反應(yīng)(Toxicreaction,Toxicity)

：指用藥劑量過(guò)大或用藥過(guò)久引起的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。另外致癌、致畸、致突變也屬于毒性反應(yīng)范疇。用藥時(shí)應(yīng)加以特別注意。●急性毒性反應(yīng):用藥后立即發(fā)生

●慢性毒性反應(yīng):

長(zhǎng)期用藥蓄積發(fā)生的（給藥量超過(guò)排出量）2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-23、

后遺效應(yīng)（Aftereffect;residualeffect）：指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。4.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)

：突然停藥后原有疾病加重也稱反跳(Reboundreaction)。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-25.變態(tài)反應(yīng)（Allergy）：藥物作為抗原和半抗原引起機(jī)體的一種病理性的免疫反應(yīng)。特點(diǎn):●

與劑量無(wú)關(guān)●

不能預(yù)知(皮試)

●

藥物不同，癥狀相似6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高。例如遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-22012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

藥物即毒物，利弊并存必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2The"father"oftoxicology帕拉塞爾蘇斯

食鹽導(dǎo)致20名嬰兒腎衰竭死亡。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女?huà)?00多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)

1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬(wàn)余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)

其他甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血，氯霉素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2FrancisKelsey2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2量效關(guān)系(doseeffectrelationship)

在一定范圍內(nèi)同一藥物的劑量（或濃度）增加或降低時(shí)，藥物效應(yīng)也相應(yīng)增加或降低，成比例關(guān)系。

第二節(jié)、藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

Dose-effectRelationship2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-21、量反應(yīng)：(gradedresponse)

藥物效應(yīng)可用具體數(shù)字計(jì)算的反應(yīng)。例如：心率、血壓、血糖濃度、尿量、平滑肌收縮或松弛程度。

表示方式：百分率或具體數(shù)量。2、質(zhì)反應(yīng)：(all-or-noneresponse,quantalresponse)

藥物效應(yīng)可用陽(yáng)性或陰性（全或無(wú)）表示。例如：動(dòng)物死亡、睡眠、驚厥、麻醉等。

表示方式：陽(yáng)性率。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2量效曲線(doseeffectcurve)57

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)

變異性(variability)個(gè)體差異

最大效應(yīng)(maximumeffect)

藥物濃度

效應(yīng)強(qiáng)度

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-21、最小有效量、最低有效濃度剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。亦稱閾劑量或閾濃度。2、最大效應(yīng)（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)

效應(yīng)增加到一定程度后，繼續(xù)增加藥物劑量或濃度，其效應(yīng)不再增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限。Emaxisthemaximalresponsethatcanbeproducedbythedrug.2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-23、半最大效應(yīng)濃度

（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-24、效價(jià)強(qiáng)度（potency）引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2試比較ABCD四個(gè)藥的效能和效價(jià)強(qiáng)度2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2質(zhì)反應(yīng)2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2半數(shù)有效量(medianeffectivedose，ED50)

在量反應(yīng)是指能引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥量;在質(zhì)反應(yīng)是指引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)有效（或陽(yáng)性）反應(yīng)的藥量。

半數(shù)致死量(medianlethaldose，LD50)

反映藥物的急性毒性大小。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-22012本科各專(zhuān)業(yè)總論-266

治療指數(shù)

(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應(yīng)

死亡

治療指數(shù)

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

藥物安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)大的藥物安全性大。此表示法有缺點(diǎn)，沒(méi)有考慮藥物最大有效量時(shí)的毒性。5%致死量與95%有效量的比值（LD5/ED95）1%致死量與99%有效量之間的距離LD1-ED99。

（安全范圍，safetyrange）2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2TI：A=C＞B；safetyrange:A＞B＞C2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2第三節(jié)

藥物作用機(jī)制

MechanismofAction2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2理化反應(yīng)。參與或干擾細(xì)胞代謝。對(duì)酶的影響。作用于細(xì)胞膜的離子通道。影響核酸。影響免疫功能。作用于受體（藥物作用的主要靶點(diǎn)）。藥物通過(guò)下列方式發(fā)揮作用（因藥物而異）2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2第四節(jié)

藥物與受體

InteractionofDrugandReceptor

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2受體研究的由來(lái)受體學(xué)的發(fā)展已超過(guò)一個(gè)世紀(jì)的歷史，歷經(jīng)四個(gè)發(fā)展階段：第一階段為受體概念的提出。1878年，Langley提出“接受物質(zhì)(receptivesubstance)”及1908年Ehrlich提出“受體(receptor)”一詞為代表，當(dāng)時(shí)提出的受體的兩個(gè)基本特征：結(jié)合、結(jié)合后引起生物效應(yīng)，仍為我們現(xiàn)在延用的標(biāo)準(zhǔn)。第二階段為藥理學(xué)研究階段。其代表為1926年Clark的工作。占領(lǐng)學(xué)說(shuō)。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2第三階段為放射配體結(jié)合研究階段。1962年jensen和jacobson首先用高放射比度的氚標(biāo)雌二醇(3h-e2)證實(shí)大鼠子宮、陰道存在雌激素受體(er)，該階段最大貢獻(xiàn)是可以將受體作為實(shí)體進(jìn)行研究。第四階段為分子生物學(xué)研究階段。一級(jí)結(jié)構(gòu)的氨基酸順序的測(cè)定以及受體分子的三維結(jié)構(gòu)的研究也已開(kāi)始取得可喜的進(jìn)展。

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2一、受體的概念和特性1、受體：是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的蛋白質(zhì)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境某種微量化學(xué)物質(zhì)，與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信號(hào)放大系統(tǒng)，觸發(fā)連續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。2、配體：能與受體結(jié)合的體內(nèi)物質(zhì)。如：神經(jīng)遞質(zhì)，激素等2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-23、受體的特性：靈敏性（sensitivity）:低濃度配體就能產(chǎn)生顯著效應(yīng)。特異性（specificity）：只與特異結(jié)構(gòu)的配體反應(yīng)。飽和性（saturability）：數(shù)目一定。可逆性（reversibility）：結(jié)合是可逆的。競(jìng)爭(zhēng)性（competitive）：結(jié)構(gòu)相似則競(jìng)爭(zhēng)。多樣性（multiple-variation）：亞型。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2二、受體類(lèi)型G蛋白耦聯(lián)受體G

protein-coupledreceptors

配體門(mén)孔離子通道受體Ligand-gatedionchannels(ionotropic)酪氨酸激酶受體Tyrosine-proteinkinasereceptors

細(xì)胞內(nèi)受體Intracellularreceptors

其他酶類(lèi)受體2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2（一）G蛋白耦聯(lián)受體

肽鏈，7個(gè)

-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2（二）配體門(mén)孔離子通道受體N-Ach、GABA、興奮性氨基酸甘氨酸谷氨酸天門(mén)冬氨酸

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2（三）具酪氨酸激酶活性的受體

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)

中間段，穿透細(xì)胞膜

細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、淋巴因子2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2（四）細(xì)胞內(nèi)受體皮質(zhì)激素、性激素甲狀腺激素、Vit.D2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2經(jīng)典的受體學(xué)說(shuō)-占領(lǐng)學(xué)說(shuō)

occupationtheoryClark（1926）和Gaddum(1937)等提出的占領(lǐng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為：受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。三、受體與藥物的相互作用2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-282

受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[DR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時(shí)：受體相對(duì)結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱（E/Emax）

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時(shí)的藥物濃度值

D=0

效應(yīng)為

0

D>

>

K

D

DR/R

T=100%,

達(dá)最大效應(yīng)

DR/R

T=50%

即

EC

50

時(shí)，

K

D=D

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2與受體結(jié)合的能力

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2=-(logKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-21954年Ariens在占領(lǐng)學(xué)說(shuō)中引入內(nèi)在活性(intrinsicactivity)的概念：藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)的能力稱為intrinsicactivity2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2(A):drugs’affinity:a=b=c,andintrinsicactivity：a>b>c.(B):drugs’affinity:x>y>z,andintrinsicactivity：x=y=z.2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2對(duì)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)occupationtheory的修飾

1956年Stephenson根據(jù)實(shí)驗(yàn)提出：藥物不需要占領(lǐng)全部受體，只需占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)。未占領(lǐng)的受體稱為儲(chǔ)備受體

(sparereceptor)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng),閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為緘默受體

(silentreceptor)。

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2Sparereceptors(receptorreserve)MAX2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使：為第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。最早發(fā)現(xiàn)的是cAMP其他還有：cGMP、肌醇磷脂、鈣離子等2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2SignalamplificationAmplificationAmplificationAmplificationNoamplificationNoamplificationReceptorG-proteinAdenylylcyclaseCycliccAMPProteinkinasesPhosphatestranferredtotargetproteinsResultsinatremendousincreaseinthepotencyoftheinitialsignalpermitsprecisecontrolofcellbehavior10-10MAdrinblood

bloodglucoselevelsby50%2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2激動(dòng)藥（Agonist）

=100％ 部分激動(dòng)藥(Partialagonist) 0%<

<100%拮抗藥（Antagonist）

=0％四、作用于受體的藥物分類(lèi)

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

（一）激動(dòng)藥：(agonist)

與受體既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物

。

1)完全激動(dòng)藥:(fullagonist)

與受體結(jié)合→效應(yīng)↑↑（強(qiáng)）2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

2)部分激動(dòng)藥:（partialagonist)

與受體結(jié)合→效應(yīng)↑（

弱）

在低濃度時(shí)，激動(dòng)藥和部分激動(dòng)藥的作用協(xié)同，但在高濃度時(shí)，激動(dòng)藥和部分激動(dòng)藥的作用發(fā)生拮抗。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2（二）拮抗藥:(antagonist)

與受體既有親和力而無(wú)內(nèi)在活性的藥物

。依據(jù)拮抗藥與受體之間的結(jié)合是否可逆及可被競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分為：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonists)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonists)

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性

增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

(Competitiveantagonist)

與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2Agonistalone

Agonist

+antagonistIncreasedagonist

+antagonist2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2激動(dòng)藥＋遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

激動(dòng)藥劑量比

對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥）

最大效應(yīng)（%）

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2拮抗參數(shù)（pA2）

P為負(fù)對(duì)數(shù)，A為拮抗藥濃度，pA2中的2是激動(dòng)藥濃度乘2倍才能達(dá)到原先效應(yīng)。含義：當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，激動(dòng)藥濃度加倍才能引起原來(lái)的效應(yīng)。這時(shí)拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)為pA2。

ThepA2

canbedefinedasthenegativelogarithmofthatconcentrationofantagonistwhichrequirethattheconcentrationofagonistbedoubledtoachieveagivenresponse.

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2pA2的意義1）pA2

值越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)。2）pA2值是分析藥物與受體作用的有力工具。如果兩個(gè)激動(dòng)藥作用同一受體，則它們可被同一競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥拮抗。并且有相同的pA2。這是研究受體分型的手段之一。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)

使激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無(wú)拮抗藥時(shí)的Emax。一般為難逆性的共價(jià)鍵結(jié)合或引起受體構(gòu)型的改變，從而使激動(dòng)藥難于競(jìng)爭(zhēng)或不能與激動(dòng)型受體的正常結(jié)合。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

激動(dòng)藥

藥物的對(duì)數(shù)濃度

最大效應(yīng)（%）

＋競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

＋非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

五.受體的調(diào)節(jié)：

受體的數(shù)目，親和力，效應(yīng)力等方面的變化稱“受體的調(diào)節(jié)”。維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

1、受體脫敏：受體在激動(dòng)藥長(zhǎng)期作用下，受體敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。2、受體增敏：受體在拮抗劑長(zhǎng)期作用下，受體敏感性增高的現(xiàn)象。3、受體脫敏或增敏只涉及受體密度的變化，可分為向下或向上調(diào)節(jié)。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2104

Time2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2Chapter4

Factorsaffectingdrugefficiency影響藥物作用的因素2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

影響藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的任何因素都可能影響藥物效應(yīng)，產(chǎn)生個(gè)體差異。運(yùn)用藥理學(xué)知識(shí)，結(jié)合患者具體情況，認(rèn)真考慮用藥個(gè)體化，合理用藥使患者得到最佳療效和最少不良反應(yīng)。2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2第一節(jié)

藥物方面的因素

PharmaceuticalFactors2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2一、藥物制劑與給藥途徑規(guī)律：速度：吸入>肌內(nèi)>皮下>舌下及直腸

>口服>皮膚。給藥途徑不同，用途不同2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2二、藥物聯(lián)合應(yīng)用（1）藥效動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用：

生理性拮抗和協(xié)同咖啡因+催眠藥興奮或鎮(zhèn)靜作用減弱受體水平的拮抗和協(xié)同

阻滯劑+

激動(dòng)劑拮抗干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)三環(huán)類(lèi)抑制NA再攝取升壓作用增強(qiáng)2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2（2）藥代動(dòng)力學(xué)性藥物相互作用：四環(huán)素+Fe2+、Ca2+發(fā)生絡(luò)合吸收阿司匹林+香豆素類(lèi)血漿蛋白結(jié)合出血；藥物代謝的誘導(dǎo)和抑制。腎排泄2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-21.協(xié)同作用：1+1

22.相加作用：1+1=23.無(wú)關(guān)作用：1+1=14.拮抗作用：1+1

1

聯(lián)合用藥——結(jié)果2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2

第二節(jié)機(jī)體方面的因素

BiologicalFactors

2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-21.AGE（年齡）小兒對(duì)藥物較敏感發(fā)育階段，易受藥物影響老年的器官功能降低對(duì)藥物敏感性增高2012本科各專(zhuān)業(yè)總論-2藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。

2.GENDER（性別）酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應(yīng)。激素作用：

雌、孕激素抑制