腫瘤微環(huán)境簡介課件

2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介？2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介SidP.KerkarandNicholasP.Restifo.

CancerRes2012;72:3125-3130.腫瘤微環(huán)境如果僅僅關(guān)注腫瘤細胞，那我們在盲人摸象2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤研究≠腫瘤細胞研究一個世紀的觀念：腫瘤是局部組織/器官細胞異常生長形成的疾病腫瘤是個系統(tǒng)性疾病腫瘤是一種組織（間質(zhì)、血管、微環(huán)境），不是一堆腫瘤細胞免疫功能失控，腫瘤患者的免疫系統(tǒng)不是簡單的低下：

保護腫瘤生長的免疫細胞：功能增強抑制腫瘤細胞的免疫細胞：功能低下

2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤的免疫編輯免疫成分在腫瘤發(fā)生過程中的作用2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介DunnG,etal.Natureimmunology.2002.3(11):991EliminationcorrespondstoimmunosurveillianceThehostimmunesystemandanytumorvariantthathassurvivedintheeliminationprocessenterintothedynamicequilibrium:*lymphocytesandIFN-γexertpotentselectionpressure.*Atumorbediscontainingmanygeneticallyunstableandrapidlymutatingtumorcells.Survivaltumorvariantsthathaveacquiredinsensitivitytoimmunologicdetectionand/oreliminationbegintoexpandinuncontrolmanner.DunnG,etal.Natureimmunology.2002.3(11):9912013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Solidtumorsreachacertainsize:Growinvasively,requireanenhancedbloodsupply.Inflammatorysignalsleadingtorecruitmentofcellsofinnateimmunesystem:macrophages,DCs,γδ-T,NKandNKT.ProduceIFN-γ2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介TheinitialIFN-γstartsacascadeofimmuneresponse:1.Inductionofchemokines:CXCL10,CXCL9,CXCL11.Blockneovascularizationoftumor,recruitmacrophages,DCs,γδ-T,NKandotherimmunecells.2.Antiproliferationofdevelopingtumor.3.TheactivationofcytocidalactivityinmacrophagesandNKcellsenteringthetumor.DeadtumorcellsortumorcellsdebrisareingestedbyDCandaretraffickedtothedraininglymphnode.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介1.TumorgrowthiskeptincheckbythecytocidalNKandmocrophages.2.CD4+TandCD8+Tcellsthatarespecificfortumorantigensaredevelopingindraininglymphnode.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介TumorspecificCD4+TandCD8+Tcellshometotumorsitealongachemokinegradient.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介DunnG,etal.Natureimmunology.2002.3(11):991EliminationcorrespondstoimmunosurveillianceThehostimmunesystemandanytumorvariantthathassurvivedintheeliminationprocessenterintothedynamicequilibrium:*lymphocytesandIFN-γexertpotentselectionpressure.*Atumorbediscontainingmanygeneticallyunstableandrapidlymutatingtumorcells.Survivaltumorvariantsthathaveacquiredinsensitivitytoimmunologicdetectionand/oreliminationbegintoexpandinuncontrolmanner.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤細胞2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤抗原OliveraJ.Finn,Ph.D.NEnglJMed2008;358:2704-15OliveraJ.Finn,Ph.D.NEnglJMed2008;358:2704-152013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤抗原的加工提呈OliveraJ.Finn,Ph.D.NEnglJMed2008;358:2704-152013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤干細胞2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介KnutsonK,etal.CancerImmunolImmunother2005,54:721–728APCTHTregCytoxicTcellsOthersIFN?IL-2IL-12GranzymePerforinAbsothersTumormicroenvironment:2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介

NEnglJMed2006;355:1253-1261.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Cancer

stemcellNatureReviewsCancerdoi:10.1038/nrc1232TumorHeterogeneityandCancerStemCells2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤微環(huán)境中的免疫穩(wěn)態(tài)失衡2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Nature.2005,5:2632013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤患者的免疫狀態(tài)是有別于正常人的免疫穩(wěn)態(tài)的。2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介TH17cellsintumourimmunityandImmunotherapy.NATuREREVIEWS|Immunology.doi:10.1038/nri2742DifferentiationofhelperTcellsubsets2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介TH17cellsandantitumourimmunity2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤微環(huán)境中的抑制性成分——Treg細胞2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Treg細胞定義1995由Sakaguchi等發(fā)現(xiàn)了機體重要的負性免疫調(diào)節(jié)成分——調(diào)節(jié)性CD4+CD25+T細胞（regulatoryTcell,Treg）。隨后的研究根據(jù)細胞內(nèi)標(biāo)記分子Foxp3和細胞膜分子CD127表達與否，將經(jīng)典的Treg細胞定義為CD4+CD25+Foxp3+CD127low/negT細胞。通過細胞間接觸依賴機制發(fā)揮作用或分泌IL-10和TGF-β等細胞因子，Treg細胞抑制CD4+25-T細胞、CD8+T細胞和樹突狀細胞等其他免疫細胞的活性和功能。2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介大量的研究報道表明:CD4+CD25+Treg細胞是抑制機體抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵成分之一，例如：Woo等發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌和卵巢癌患者的腫瘤浸潤淋巴細胞中Treg的含量明顯增多；在胃腸道腫瘤患者中CD4+CD25-T細胞明顯減少而Treg細胞數(shù)量增多，而且Treg細胞數(shù)量的增高與較差的預(yù)后和較低的生存率高度相關(guān)；Curiel等報道，在卵巢癌中Treg細胞能抑制T細胞介導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，并且有利于腫瘤的生長；因此研究者希望通過減少Treg細胞的數(shù)量或降低其活性來開辟治療腫瘤免疫治療的新途徑。例如，以Foxp3為靶點清除荷瘤小鼠體內(nèi)的Treg細胞后腫瘤會消退。2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Treg細胞的作用機制2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介非小細胞性肺癌（NSCLC）與Treg新亞群2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Fig12013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Fig.22013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Fig32013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Fig42013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介CD8+T細胞在腫瘤免疫中的作用腫瘤微環(huán)境中的“正性”免疫成分2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Gadd45β-/-miceorHet/WTmicewereinjectedintointradermallyofflankskinwith2.5X104B16cells/mouse.Tumorsizesweremeasuredevery2days.TumorinjectsiteGadd45bKOmicewerechallengedwithmelanomacells:B16

Freezedownthetissueoftumorsite.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Fig4Gadd45β-/-miceorWTmicewereinjectedsubcutaneouslywith2.5X104B16cells/mouse,tumorsizesweremeasuredevery2days.Thesedataarefrom3separatedexperiments.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介5.BothWTandGadd45bKOTcellsareabletoinfiltrateintotumorsites.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Gadd45β-/-miceorWTmicewereinjectedintradermallyofflankskinwith5X104B16cells/site/20ulPBSSkinofinjectedsitesoroppositesiteswasresectedandfreezedownimmediatelySpleenCellsAdoptiveTransferandB16inoculationTumorinjectsiteChecktumorformationfrominjectedsites500RadWTKO500RadDonorHost2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介6.Gadd45βisimportantforlymphocytesintumorsurveillanceP<0.05*2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介CD4+TCellsAdoptiveTransferandB16inoculation500RadWTCD4+TKOCD4+T500RadDonor

HostWTsplenocytesdepletedCD4+TWTsplenocytesdepleteCD4+T++2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介7.Gadd45bKOdoesnotaffectfunctionofCD4+TcellsintumorsurveillanceKO:TransferwithCD4+TcelldepletedspleencellsfromWTmice+CD4+TcellsfromGadd45bKOmicePBS:OnlytransferPBSWT:TransferwithCD4+TcelldepletedspleencellsfromWTmice+CD4+TcellsfromGadd45bHetorWTmice2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介CD8+TCellsAdoptiveTransferandB16inoculation500RadWTCD8+TKOCD8+T500RadDonor

HostWTsplenocytesdepletedCD8+TWTsplenocytesdepleteCD8+T++2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介8.Gadd45bKOcausesfunctiondefectofCD8+TcellsintumorsurveillanceKO:TransferwithCD8+TcelldepletedspleencellsfromWTmice+CD8+TcellsfromGadd45bKOmicePBS:OnlytransferPBSWT:TransferwithCD8+TcelldepletedspleencellsfromWTmice+CD8+TcellsfromGadd45bHetorWTmiceP<0.05*2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Gadd45bisexpressedinCD8+TcellsduringtheiractivationFigure1Gadd45bmessageisinducedbyTCRsignalingandcostimulation.NaiveCD8+Tcellswerestimulatedwithplateboundanti-CD3(α-CD3)plusα-CD28andTh1conditionfor0h,1h,12h,24h,48hand96h.TheGadd45bmessagewasdetectedwithRT-PCR.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2.Gadd45βisimportantforthefunctionofCD8+Tcells.IL12/IL18α-CD32013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介MAPkinaseproinCD8+Tcellsα-CD3(10μg/ml)IL-12(10ng/ml)+IL-18(30ng/ml)Figure3Gadd45βmediatesp38activationbyTCRsignalingorIL-12plusIL-18inCD8+Tcells.(a)EffectorCD8+Tcellswerestimulated(times,abovelanes)withplate-boundanti-CD3(α-CD3;10μg/ml)or(b)IL-12(10ng/ml)andIL-18(30ng/ml).Cellextractswereanalyzedbyimmunoblotwithanti-phospho-ERK(α-phospho-ERK),α-phospho-JNKandα-phospho-p38.p-,phosphorylated.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Gadd45bKOcausesfunctiondefectoftumorinfiltratingCD8+TcellsFig5Gadd45βKOcausetumorinfiltratingCD8+Tcellfunctiondefectinvivo.Tumormasswasremovedatday13afterB16F0cellsinoculationanddigestedwithcollagenaseI.Cellswerestimulatedwithphorbol12-myristate13-acetate

(50ng/ml)andionomycin(500ng/ml)for6handincubatedforthelast3hwithBrefeldinA.CellsproducingIFN-γwasidentifiedwith

intracellularcytokinestaining.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Type,Density,andLocationofImmuneCellsWithinHumanColorectalTumorsPredictClinicalOutcomeGalonJ,etal.29SEPTEMBER2006VOL313SCIENCE2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Type,Density,andLocationofImmuneCellsWithinHumanColorectalTumorsPredictClinicalOutcomeGalonJ,etal.29SEPTEMBER2006VOL313SCIENCE(B)ComparisonofthemeanofimmunecelldensitiesintheCTandIMfrompatientswithtumorrecurrence(blackbars)orwithouttumorrecurrence(whitebars).2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤微環(huán)境中的免疫分子2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介腫瘤微環(huán)境中的ImmunecheckpointsNATUREREVIEWS|CANCER2012

doi:10.1038/nrc32392013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Multipleco-stimulatoryandinhibitoryinteractionsregulateTcellresponses2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Immunecheckpointsregulatedifferentcomponentsintheevolutionofanimmuneresponse2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Twogeneralmechanismsofexpressionofimmune-checkpointligandsontumourcells2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介Implicationsoftheadaptiveimmuneresistancemechanismforcombinatorialimmunotherapyofcancer.2013——研究生講座——腫瘤微環(huán)境簡介2013—