第五-六章：免疫分子課件

細(xì)胞因子第五-六章：免疫分子

主要內(nèi)容

細(xì)胞因子概述細(xì)胞因子的共同特性細(xì)胞因子的生物學(xué)活性與臨床第五-六章：免疫分子一、概念

由免疫細(xì)胞合成分泌的具有生物活性的小分子多肽物質(zhì)的統(tǒng)稱。二、來源主要由免疫細(xì)胞，尤其是激活的淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)胞因子概述第五-六章：免疫分子三、細(xì)胞因子的分類

1.白細(xì)胞介素（interleukin,IL)2.干擾素（interferon,IFN）

3.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）

4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）

5.生長因子（growthfactor,GF）

6.趨化性細(xì)胞因子（chemokine）第五-六章：免疫分子1.白細(xì)胞介素（interleukin,IL)

因來源于白細(xì)胞,參與白細(xì)胞之間的信息交流而得名.迄今已發(fā)現(xiàn)IL-1~IL-33。第五-六章：免疫分子MenuFB第五-六章：免疫分子2.干擾素（interferon,IFN）因具有干擾病毒復(fù)制的作用而得名。分類：分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ三類。

I型IFN：IFN-α主要由白細(xì)胞產(chǎn)生；IFN-β由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。

II型IFN：IFN-γ，主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生。第五-六章：免疫分子Actionsofinterferon-

第五-六章：免疫分子3.腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）

因在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名

TNF-

：主要由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-：主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素（LT),LTa及膜型（LTa/LTb)。第五-六章：免疫分子TM

TNF-a

有兩種生物學(xué)活性形式炎癥TM

SolubleTNFmTNFTNFRmTNF生物學(xué)效應(yīng)TACE

參與免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)參與抗感染參與抗腫瘤參與炎癥和自身免疫病第五-六章：免疫分子4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化并形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。包括：M-CSF、G-CSF、MG-CSF、SCF、EPO等5.生長因子（growthfactor,GF）

是一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子。如TGF-

、NGF、EGF、PDGF、VEGF等第五-六章：免疫分子chemotaxis

6.趨化性細(xì)胞因子*趨化性(chemotaxis)細(xì)胞循化學(xué)介質(zhì)濃度梯度由低向高作定向運(yùn)動(dòng)的能力.*傳統(tǒng)的趨化因子（chemotactic

factor）C5a、LTB4、PAF、fMLP(N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)。*趨化性細(xì)胞因子(chemokine)一系列結(jié)構(gòu)相似、分子量約為8～10kDa、具有選擇性趨化功能的細(xì)胞因子。目前發(fā)現(xiàn)近50種。第五-六章：免疫分子（一）理化特性

*屬低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白*以單體、雙體或三聚體存在*有分泌型和跨膜型（二）產(chǎn)生與分泌特點(diǎn)

*多細(xì)胞來源，主要由激活的細(xì)胞產(chǎn)生；*分泌是短暫的自限過程。*旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或內(nèi)分泌（endocrine）發(fā)揮效應(yīng)；

細(xì)胞因子的共同特性第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子（三）生物學(xué)作用特點(diǎn)1.CK作用的高效性2.CK作用的局限性3.CK作用的短暫性4.CK作用的復(fù)雜性①多樣性:一種CK作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)②重疊性:多種CK作用同一靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同效應(yīng);③雙重性：在不同條件下，對(duì)某種細(xì)胞可有刺激或抑制功能④網(wǎng)絡(luò)性：

－CK有級(jí)聯(lián)反應(yīng)；－CK可調(diào)節(jié)CKR的表達(dá)(對(duì)自身受體負(fù)調(diào)，對(duì)其他受體正調(diào)）；－CK生物學(xué)活性的協(xié)同作用和拮抗作用；

第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子一、抗菌、抗病毒、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)*IFN-α/β、IL-12、IL-15

抗病毒效應(yīng)；*TNF、IL-1、IL-6、趨化性CK

促進(jìn)炎癥反應(yīng)

有利于抑制并清除細(xì)菌。二、參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)

1.在應(yīng)答識(shí)別階段

2.增生階段*IFN-

、IL-2、IL-4

正調(diào)節(jié)作用；*TGF-

負(fù)調(diào)節(jié)作用。

3.效應(yīng)階段

4.免疫調(diào)節(jié)

細(xì)胞因子的生物學(xué)活性第五-六章：免疫分子細(xì)胞因子在早期抗病毒感染中發(fā)揮重要作用第五-六章：免疫分子

T細(xì)胞亞群與細(xì)胞因子第五-六章：免疫分子

Th1與Th2的平衡第五-六章：免疫分子三、刺激造血、促進(jìn)免疫細(xì)胞分化發(fā)育

*SCF刺激造血干細(xì)胞增殖分化

*GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞增殖

*EPO刺激紅細(xì)胞增殖；

*TPO刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。四、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)

1.細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌的影響

2.神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞因子的影響第五-六章：免疫分子細(xì)胞因子與臨床

細(xì)胞因子與疾病的診斷*疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）*判斷疾病的預(yù)后（感染性疾?。?監(jiān)測(cè)機(jī)體免疫功能狀態(tài)、治療效果和病情細(xì)胞因子與疾病的治療*細(xì)胞因子補(bǔ)充/添加療法*細(xì)胞因子阻斷/拮抗療法細(xì)胞因子與疾病的預(yù)防第五-六章：免疫分子TNF-a拮抗劑的開發(fā)現(xiàn)狀抗TNF-a抗體：鼠人嵌合單克隆抗體(infliximab)、部分人源化抗體(CDP571)和全人源化抗體(D2E7)；可溶性TNF受體：TNFR-Fc融合蛋白(etanercept)；抑制TNF合成的藥物：Thalidomide.主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Crohn’s病、銀屑病等。第五-六章：免疫分子細(xì)胞因子與疾病的預(yù)防

臨床已應(yīng)用CSF、IL-3、IL-6等防治化療等引起的骨髓抑制，如G-CSF和GM-CSF可有效地促使中性粒細(xì)胞回升；M-CSF及IL-6對(duì)血小板回升效果良好；EPO可預(yù)防和治療順鉑化療導(dǎo)致的貧血。許多CK具有明顯的佐劑效應(yīng),可增強(qiáng)抗原的免疫原性，從而明顯提高疫苗接種的保護(hù)作用。如IL-2可增強(qiáng)風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒及肺炎桿菌疫苗接種后的特異性免疫應(yīng)答并獲得保護(hù)能力,可使乙肝疫苗接種無效人群產(chǎn)生保護(hù)性抗體；IFN-γ可增強(qiáng)皰疹性口炎病毒和利什曼原蟲疫苗接種的反應(yīng)。第五-六章：免疫分子白細(xì)胞分化抗原第五-六章：免疫分子主要內(nèi)容基本概念白細(xì)胞表面標(biāo)志白細(xì)胞分化抗原分化群CD的功能分類參與T細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子參與B細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子第五-六章：免疫分子基本概念白細(xì)胞表面標(biāo)志(surfacemarker)*指鑲嵌在胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中的膜蛋白,包括表面抗原、表面受體及其它分子，是白細(xì)胞間或白細(xì)胞與基質(zhì)間相互識(shí)別的物質(zhì)基礎(chǔ)。白細(xì)胞分化抗原*指白細(xì)胞(及血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等)正常分化成熟為不同譜系、不同階段以及活化過程中,出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志，多為跨膜糖蛋白。分化群(clusterofdifferentiation,CD)*來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原稱為CD。第五-六章：免疫分子CD功能分類參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子參與B細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子第五-六章：免疫分子1.TCR-CD3復(fù)合體*TCR現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有4種，屬IgSF；*TCR是T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原的分子基礎(chǔ)；*CD3表達(dá)于所有成熟T細(xì)胞表面，由

5種多肽鏈組成；*CD3與TCR非共價(jià)結(jié)合形成復(fù)合體；*在TCR-CD3復(fù)合物中，TCR識(shí)別MHC-抗原肽復(fù)合物，即雙識(shí)別；*CD3分子可穩(wěn)定TCR結(jié)構(gòu)，并傳導(dǎo)活化信號(hào)至細(xì)胞內(nèi)；*常見的TCR-CD3復(fù)合體形式是TCR

/CD3

。參與T細(xì)胞識(shí)別與活化的CD分子第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子2．CD4和CD8*胸腺細(xì)胞發(fā)育：雙陰性

雙陽性

單陽性*均屬細(xì)胞間粘附分子，分別是MHC-II和MHC-I類抗原的受體*均可增強(qiáng)TCR/CD3與APC/靶細(xì)胞的親和力，參與抗原提呈過程，并有助于活化信號(hào)的傳遞*CD4分子是HIV的受體，與HIV感染有關(guān)第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子3．CD2分子/CD58分子*二者結(jié)合參與促進(jìn)T細(xì)胞識(shí)別抗原，并產(chǎn)生T細(xì)胞活化信號(hào)。4．CD28分子、CTLA-4*均可與B7-1和B7-2結(jié)合；*二者作用相反，反映了精細(xì)的免疫調(diào)節(jié)。5．CD40L*與CD40結(jié)合，是參與B細(xì)胞應(yīng)答的重要協(xié)同刺激分子。第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子CTLA-4調(diào)控T細(xì)胞的活化第五-六章：免疫分子參與B細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化的CD分子1.BCR-Ig

/Ig

*是B細(xì)胞特異性表面標(biāo)志；*BCR即SmIg,是B細(xì)胞識(shí)別抗原的受體；*BCR與Ig

(CD79a)和/Ig

(CD79b)結(jié)合成復(fù)合體，后二者相當(dāng)于TCR/CD3復(fù)合體中的CD3分子，參與抗原識(shí)別信號(hào)的傳遞第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子2．CD19*與CD21、CD81結(jié)合成復(fù)合物，參與促進(jìn)B細(xì)胞激活；3．CD21*即補(bǔ)體受體2或EBV受體，參與B細(xì)胞免疫記憶；4．CD40*CD40與CD40L結(jié)合，參與介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用，參與傳導(dǎo)活化，是B細(xì)胞活化所必需的協(xié)同刺激分子刺激T細(xì)胞分泌IL-4，IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞表達(dá)CD80/CD86;CD40直接誘導(dǎo)CD80/CD86表達(dá)，參與B細(xì)胞激活*CD40L參與CD4+T細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)節(jié)APC活化需要CD40-CD40L的相互作用；B細(xì)胞表面表達(dá)B7-1受阻，不能產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)*CD40L基因突變，可引起高IgM血癥第五-六章：免疫分子參與B細(xì)胞活化增殖分化的CD分子第一活化信號(hào)：

BCR/Iga/Igb中BCR識(shí)別抗原，Iga（CD79a）與

Igb(CD79b)傳遞活化信號(hào)；共受體CD19/CD21/CD81第二活化信號(hào)：CD40/CD40L(CD154)細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體

第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子免疫球蛋白Fc段受體1．CD64（Fc

RI）*表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞及DC；為高親和力Fc

R；介導(dǎo)ADCC和調(diào)理吞噬；2．CD32（Fc

RII）*分布廣泛；為低親和力Fc

R；介導(dǎo)吞噬作用和氧化性爆發(fā)。3．CD16（Fc

RIII）*低親和力Fc

R，主要結(jié)合IgG1、IgG3；可介導(dǎo)ADCC和調(diào)理吞噬。第五-六章：免疫分子CD分子與臨床CD分子與疾病

CD分子與診斷

CD分子與治療

第五-六章：免疫分子CD分子與疾病

CD分子參與病原體及其毒素對(duì)宿主的入侵:CD4/CCR5/CXCR4-HIV;CD21-EBV;CD14-LPS免疫缺陷病:*性聯(lián)高IgM綜合征：CD40L缺陷

*嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征:IL-2Rg鏈缺陷自身免疫病:Fas或FasL缺陷;MHCII類分子異常表達(dá)等第五-六章：免疫分子

參與感染和炎癥的發(fā)生和發(fā)展*病原體入侵、炎癥細(xì)胞的黏附、趨化、吞噬等功能、促炎細(xì)胞因子與其受體的作用*TNFR相關(guān)周期性綜合征：TNFRI突變，不能被酶解

參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展*參與腫瘤逃逸：MHCI類分子表達(dá)減少

*參與腫瘤浸潤：E-cadherin表達(dá)減少或分布異常*參與腫瘤轉(zhuǎn)移：CD44

參與移植排斥反應(yīng)：多種CD分子參與CD分子與疾病第五-六章：免疫分子腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別機(jī)制第五-六章：免疫分子CD分子與診斷

一、機(jī)體免疫功能狀態(tài)的監(jiān)測(cè)二、白血病、淋巴瘤的免疫分型三、體內(nèi)成像診斷與免疫治療第五-六章：免疫分子CD分子與治療

一、促進(jìn)某CD分子的功能二、抑制或拮抗某CD分子的功能三、CD分子靶向治療第五-六章：免疫分子一、促進(jìn)某CD分子的功能

用刺激性抗CD抗體：如抗CD95抗體促進(jìn)凋亡轉(zhuǎn)某一CD基因,使其高表達(dá)：如給腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染B7基因或刺激其表達(dá)MHCI類分子，促進(jìn)CTL殺瘤作用用可溶性FasL促進(jìn)細(xì)胞凋亡

第五-六章：免疫分子免疫分子的基因治療第五-六章：免疫分子二、抑制或拮抗某CD分子功能

抗CD分子的抗體治療腫瘤、炎癥、自身免疫性疾病、移植排斥反應(yīng)?？扇苄訡D分子的應(yīng)用：可溶性細(xì)胞因子受體（TNFR)、可溶性P-選擇素等封閉配體模擬CD分子活性結(jié)合位點(diǎn)的多肽分子：模擬ICAM-1,P選擇素，趨化因子的多肽封閉受體，可阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、趨化、遷移拮抗CD分子的應(yīng)用：CTLA4拮抗CD28抑制CD的合成：反義寡核苷酸、干擾RNA的應(yīng)用第五-六章：免疫分子二、抑制或拮抗某CD分子功能基于CD分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物＊CD4分子與MHC-類分子相互作用對(duì)于激活T細(xì)胞極為重要，通過計(jì)算機(jī)確定CD4與MHC類分子結(jié)合及激活T細(xì)胞的功能表位構(gòu)型，從而設(shè)計(jì)小分子抑制劑。第五-六章：免疫分子三、CD分子靶向治療抗CD3和CD4雙功能抗體,將T細(xì)胞導(dǎo)向HIV感染細(xì)胞，誘導(dǎo)特異性CTL；

CD4-IgE:通過激活嗜酸性粒細(xì)胞釋放生物活性物質(zhì)，阻止HIV的復(fù)制。

IL-2-毒素：用于拮抗移植排斥反應(yīng)

＊第五-六章：免疫分子粘附分子第五-六章：免疫分子

概論各類黏附分子的特性黏附分子的生物學(xué)作用黏附分子與臨床主要內(nèi)容第五-六章：免疫分子

概念：指介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類分子,多為糖蛋白,分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)中，以配體-受體形式發(fā)揮作用可溶性粘附分子第五-六章：免疫分子粘附分子的共同特點(diǎn)1.通過受體與配體間相互結(jié)合的形式發(fā)揮作用，可逆性、非高度特異性。2.AM幾乎無多態(tài)性，同一種屬不同個(gè)體的同類AM基本相同。3.同一細(xì)胞表面可表達(dá)多種不同類型的AM。4.AM的作用往往通過多對(duì)受體和配體共同作用而完成。5.同一AM分子在不同細(xì)胞表面可發(fā)揮不同作用，同一生物學(xué)作用也可能由不同的AM所介導(dǎo)。6.AM在介導(dǎo)粘附作用的同時(shí)往往也啟動(dòng)信號(hào)傳遞。第五-六章：免疫分子粘附分子的種類1.選擇素家族2.粘蛋白樣家族3.整合素家族(integrinfamily)4.免疫球蛋白超家族5.鈣依賴性黏附素家族

第五-六章：免疫分子（一）選擇素家族(selectin)概念

主要介導(dǎo)血液流動(dòng)狀態(tài)下白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，包括L-、P-、E-選擇素；結(jié)構(gòu)

配體

配體是寡糖基團(tuán)，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或類似結(jié)構(gòu)的分子。功能

介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的局部粘附，主要在滾動(dòng)(rolling)過程中起作用。第五-六章：免疫分子（二）整合素家族(integrin)

結(jié)構(gòu)

和

兩條鏈，均由

和

亞單位通過非共價(jià)鍵連結(jié)組成的異二聚體。配體

主要為某些細(xì)胞基質(zhì)成分；功能

主要是介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的粘附以及白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。第五-六章：免疫分子（三）免疫球蛋白超家族(immunoglobulinsuperfamily,IgSF)概念

具有與IgV或IgC區(qū)相似的折疊結(jié)構(gòu)，且氨基酸組成有一定同源性的一組分子。功能特點(diǎn)

參與細(xì)胞與細(xì)胞間的相互識(shí)別和相互作用IgSF和IgSF間的相互識(shí)別：CD2與LFA-3;CD4與MHC-II;CD8與MHC-I等；第五-六章：免疫分子IgSF和Integrin相互識(shí)別：

ICAM-1、2、3與LFA-1、VCAM-1與VLA-4間的相互識(shí)別。組成抗原特異性受體（TCR、BCR）非抗原特異性受體及其配體（如CD2,LFA-3等）MHC-I、MHC-II類抗原等第五-六章：免疫分子整合素家族和免疫球蛋白超家族第五-六章：免疫分子免疫球蛋白超家族第五-六章：免疫分子（四）鈣依賴粘附素家族（Cadherin）

在生長發(fā)育過程中細(xì)胞的選擇性聚集中發(fā)揮重要的作用；配體是自身配體。

(五)其他第五-六章：免疫分子粘附分子的生物學(xué)作用AM的免疫學(xué)作用AM的其他生物學(xué)作用第五-六章：免疫分子1.參與炎癥的發(fā)生

炎癥中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附

穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞

滲出滾動(dòng)：L-/P-選擇素-E選擇素激活和粘附：CD11/CD18-ICAM移行：血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(PECAM-1)，在白細(xì)胞和血小板低表達(dá)，而在內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá),在移行中起重要作用一、粘附分子的免疫學(xué)作用第五-六章：免疫分子白細(xì)胞粘附于血管壁（掃描電鏡圖）第五-六章：免疫分子趨化作用第五-六章：免疫分子第五-六章：免疫分子粘附分子表達(dá)的調(diào)控第五-六章：免疫分子抗原刺激可提高LFA-1與ICAM-1的親和力第五-六章：免疫分子2.粘附分子參與淋巴細(xì)胞的再循環(huán)*T細(xì)胞前體向胸腺的歸巢(CD44);*淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官的歸巢；*淋巴細(xì)胞向非淋巴組織的歸巢；*淋巴細(xì)胞

淋巴和非淋巴組織

淋巴管、胸導(dǎo)管

血液

淋巴細(xì)胞再循環(huán)第五-六章：免疫分子淋巴細(xì)胞再循環(huán)第五-六章：免疫分子3.粘附分子參與免疫細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別

如MHC-I、MHC-II類分子分別與CD4、CD8分子。4.參與細(xì)胞的發(fā)育分化、附著及移動(dòng)

(1)參與免疫細(xì)胞的發(fā)育與分化MHC-I、MHC-II/CD4、CD8;CD2/LFA-3;LFA-1/ICAM-1;(2)生殖與胚胎發(fā)育(Cadherin)第五-六章：免疫分子5.粘附分子參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)(1)T細(xì)胞的激活與調(diào)節(jié)LFA-1/ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3;CD2/LFA-3;CD44/FN;CD80/CD28;CD86/CTLA-4