陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥克隆篩查及補(bǔ)體抑制劑治療監(jiān)測(cè)中國(guó)專家共識(shí)（2024年版）解讀

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥克隆篩查及補(bǔ)體抑制劑治療監(jiān)測(cè)中國(guó)專家共識(shí)（2024年版）解讀匯報(bào)人：xxx2024-04-18目錄contents疾病概述與背景克隆篩查技術(shù)與方法補(bǔ)體抑制劑治療原理及藥物選擇治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)與評(píng)估方法專家共識(shí)解讀與臨床實(shí)踐指導(dǎo)總結(jié)與展望：提高陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者診療水平01疾病概述與背景陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病。PNH患者紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體敏感性增高，在酸性的、低滲的、低離子強(qiáng)度的血漿中容易溶解，從而導(dǎo)致與睡眠有關(guān)的、間歇發(fā)作的慢性血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥定義0102發(fā)病原因及危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素包括感染、炎癥、手術(shù)、放化療等，這些因素可能誘發(fā)或加重溶血。PNH的根本原因是造血干細(xì)胞PIG-A基因突變，導(dǎo)致GPI錨連蛋白缺失，使紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體攻擊敏感性增高。臨床表現(xiàn)與診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)主要為血紅蛋白尿、貧血、黃疸和血栓形成等。診斷依據(jù)包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查（如血常規(guī)、尿常規(guī)、骨髓檢查等）和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD55和CD59缺失的紅細(xì)胞。在我國(guó)，PNH的發(fā)病率和患病率尚無確切統(tǒng)計(jì)，但近年來隨著診斷技術(shù)的提高和普及，PNH的檢出率有所增加。國(guó)際上，PNH已被列入罕見病目錄，并受到廣泛關(guān)注和研究。PNH是一種罕見病，發(fā)病率較低，但具體發(fā)病率因地區(qū)、人種等因素而異。國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)現(xiàn)狀02克隆篩查技術(shù)與方法03熒光原位雜交技術(shù)（FISH）利用特異性探針檢測(cè)染色體易位、缺失等變化，提高克隆性造血的診斷準(zhǔn)確性。01流式細(xì)胞術(shù)通過檢測(cè)細(xì)胞表面和內(nèi)部的特異性抗原，識(shí)別異常克隆的造血干細(xì)胞。02染色體核型分析觀察染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的異常，有助于發(fā)現(xiàn)克隆性造血的跡象?？寺⌒栽煅杉?xì)胞檢測(cè)技術(shù)針對(duì)已知與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥相關(guān)的基因進(jìn)行測(cè)序，如PIG-A基因等。靶向基因測(cè)序檢測(cè)所有蛋白質(zhì)編碼基因的突變情況，有助于發(fā)現(xiàn)新的致病基因和突變位點(diǎn)。全外顯子組測(cè)序在單細(xì)胞水平上對(duì)基因組、轉(zhuǎn)錄組等進(jìn)行測(cè)序，揭示克隆性造血的異質(zhì)性。單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)基因突變篩查策略特異性抗體檢測(cè)利用特異性抗體識(shí)別異?？寺〉脑煅杉?xì)胞或紅細(xì)胞，提高診斷的敏感性和特異性。免疫分型技術(shù)結(jié)合多種免疫標(biāo)記物對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分型，有助于準(zhǔn)確判斷克隆性造血的來源和類型。CD55和CD59檢測(cè)通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)紅細(xì)胞表面CD55和CD59的表達(dá)情況，輔助診斷陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。免疫表型分析在診斷中應(yīng)用新型生物標(biāo)志物探索microRNA表達(dá)譜分析檢測(cè)microRNA在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者中的表達(dá)變化，尋找新的生物標(biāo)志物。代謝組學(xué)分析研究陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者體內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化特征，為診斷提供新的思路。蛋白質(zhì)組學(xué)分析檢測(cè)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者血漿或尿液中的蛋白質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)潛在的生物標(biāo)志物。表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物研究DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)變化在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥發(fā)生發(fā)展中的作用，為診斷和治療提供新的靶點(diǎn)。03補(bǔ)體抑制劑治療原理及藥物選擇補(bǔ)體系統(tǒng)是由多種血漿蛋白和細(xì)胞膜蛋白組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，可通過經(jīng)典途徑、旁路途徑和MBL途徑被激活。補(bǔ)體系統(tǒng)激活后，可產(chǎn)生一系列具有生物學(xué)活性的片段，如C3a、C5a、C5b-9等，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）中，由于紅細(xì)胞膜上CD59等補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的缺失，導(dǎo)致紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體攻擊的敏感性增強(qiáng)，從而發(fā)生血管內(nèi)溶血。補(bǔ)體系統(tǒng)激活機(jī)制簡(jiǎn)述補(bǔ)體抑制劑主要通過抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活或阻斷補(bǔ)體攻擊靶細(xì)胞的效應(yīng)階段，從而減輕或避免PNH患者的血管內(nèi)溶血。目前臨床上常用的補(bǔ)體抑制劑主要包括C5補(bǔ)體抑制劑和C3補(bǔ)體抑制劑兩大類。C5補(bǔ)體抑制劑主要通過阻斷C5轉(zhuǎn)化為C5a和C5b-9，從而抑制補(bǔ)體攻擊靶細(xì)胞的最終效應(yīng)階段；而C3補(bǔ)體抑制劑則主要通過抑制C3轉(zhuǎn)化酶的活性，從而阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。補(bǔ)體抑制劑作用原理介紹C5補(bǔ)體抑制劑代表藥物為依庫珠單抗（Eculizumab），是一種人源化單克隆抗體，可特異性地與C5結(jié)合并抑制其裂解為C5a和C5b-9。該藥物療效確切，但價(jià)格昂貴且需長(zhǎng)期維持治療。C3補(bǔ)體抑制劑代表藥物為佩索利單抗（Pesoleumab），是一種針對(duì)C3的單克隆抗體，可抑制C3轉(zhuǎn)化酶的活性從而阻斷補(bǔ)體激活。該藥物目前尚處于臨床試驗(yàn)階段，但已顯示出較好的療效和安全性。常用補(bǔ)體抑制劑藥物特點(diǎn)比較根據(jù)患者的血紅蛋白水平、溶血程度、輸血依賴程度等指標(biāo)評(píng)估病情嚴(yán)重程度，并制定相應(yīng)的治療方案。病情嚴(yán)重程度考慮患者的實(shí)際情況和經(jīng)濟(jì)條件，選擇可及性較好且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較輕的藥物進(jìn)行治療。藥物可及性和經(jīng)濟(jì)條件針對(duì)患者的并發(fā)癥和合并癥情況，制定相應(yīng)的治療方案和藥物選擇策略。并發(fā)癥和合并癥充分尊重患者的意愿和選擇，提高患者的治療依從性和滿意度?；颊咭庠负鸵缽男詡€(gè)體化治療方案制定考慮因素04治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)與評(píng)估方法包括貧血、黃疸、血紅蛋白尿等癥狀的嚴(yán)重程度和頻率，以及肝脾腫大等體征的變化。癥狀與體征評(píng)估定期檢測(cè)血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等，以評(píng)估骨髓造血功能和紅細(xì)胞破壞程度。血液學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)血清膽紅素、乳酸脫氫酶、尿酸等生化指標(biāo)，以反映溶血程度和肝腎功能狀況。生化指標(biāo)檢測(cè)檢測(cè)補(bǔ)體活性、抗人球蛋白試驗(yàn)等免疫學(xué)指標(biāo)，以評(píng)估免疫介導(dǎo)的溶血過程和治療效果。免疫學(xué)指標(biāo)評(píng)估臨床療效評(píng)估指標(biāo)體系構(gòu)建了解貧血程度和紅細(xì)胞形態(tài)變化，為診斷和治療提供依據(jù)。血常規(guī)檢查檢測(cè)尿潛血、尿蛋白等，以評(píng)估腎臟受損情況和溶血程度。尿常規(guī)檢查包括肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等生化指標(biāo)，以全面評(píng)估患者病情和治療效果。生化全套檢查通過檢測(cè)特異性抗體和補(bǔ)體成分，明確免疫介導(dǎo)的溶血機(jī)制，為治療提供指導(dǎo)。免疫學(xué)檢查實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目選擇及意義解讀超聲檢查X線檢查CT/MRI檢查放射性核素檢查影像學(xué)檢查在療效評(píng)估中應(yīng)用01020304評(píng)估肝脾腫大程度、淋巴結(jié)腫大情況以及血管栓塞等并發(fā)癥。了解骨骼病變和肺部情況，如肺出血等。對(duì)于疑似有顱內(nèi)出血或占位性病變的患者，可進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查以明確診斷。利用放射性核素標(biāo)記的紅細(xì)胞進(jìn)行體內(nèi)示蹤，以評(píng)估紅細(xì)胞破壞程度和部位。健康教育心理支持生活方式調(diào)整定期隨訪與監(jiān)測(cè)患者自我管理與生活質(zhì)量改善向患者及家屬普及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的相關(guān)知識(shí)，提高其對(duì)疾病的認(rèn)知和自我管理能力。指導(dǎo)患者保持良好的生活習(xí)慣，如避免過度勞累、預(yù)防感染等，以降低疾病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)注患者的心理需求，提供心理支持和情緒疏導(dǎo)，以減輕焦慮和恐懼情緒。建立定期隨訪制度，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng)。05專家共識(shí)解讀與臨床實(shí)踐指導(dǎo)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種罕見的后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，臨床表現(xiàn)多樣且易漏診、誤診。因此，制定針對(duì)該疾病的篩查和治療監(jiān)測(cè)共識(shí)具有重要意義。疾病現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)本共識(shí)由國(guó)內(nèi)多位血液學(xué)專家共同討論、撰寫和修訂，基于國(guó)內(nèi)外最新研究成果和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，旨在為臨床醫(yī)生提供PNH克隆篩查及補(bǔ)體抑制劑治療監(jiān)測(cè)的指導(dǎo)和建議。共識(shí)制定過程共識(shí)形成背景和意義闡述推薦對(duì)所有疑似PNH的患者進(jìn)行克隆篩查，包括流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD55、CD59等標(biāo)志物。對(duì)于檢測(cè)結(jié)果陽性的患者，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行基因檢測(cè)和臨床評(píng)估以確診。PNH克隆篩查對(duì)于接受補(bǔ)體抑制劑治療的患者，應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能等常規(guī)檢查，以及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PNH克隆變化。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注患者臨床癥狀和體征的改善情況，及時(shí)調(diào)整治療方案。補(bǔ)體抑制劑治療監(jiān)測(cè)關(guān)鍵推薦意見和建議匯總爭(zhēng)議問題目前對(duì)于PNH的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案仍存在一些爭(zhēng)議和不確定性。例如，部分PNH患者可合并再生障礙性貧血（AA），給診斷和治療帶來挑戰(zhàn)。未來研究方向未來需要進(jìn)一步深入研究PNH的發(fā)病機(jī)制、新型治療藥物的研發(fā)和臨床試驗(yàn)、以及針對(duì)不同患者群體的個(gè)性化治療方案等。爭(zhēng)議問題探討及未來研究方向通過組織專題講座、病例討論、實(shí)踐操作等方式，提高基層醫(yī)生對(duì)PNH的認(rèn)識(shí)和診療水平。加強(qiáng)基層醫(yī)生培訓(xùn)利用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)和媒體渠道，廣泛宣傳PNH的相關(guān)知識(shí)和最新研究成果，提高公眾對(duì)該疾病的認(rèn)知度和重視程度。普及疾病知識(shí)鼓勵(lì)大型醫(yī)院與基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立長(zhǎng)期穩(wěn)定的協(xié)作關(guān)系，實(shí)現(xiàn)資源共享和優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提升基層醫(yī)生的診療能力和服務(wù)水平。建立協(xié)作機(jī)制對(duì)基層醫(yī)生培訓(xùn)和教育工作建議06總結(jié)與展望：提高陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者診療水平03監(jiān)測(cè)體系不完善缺乏完善的PNH監(jiān)測(cè)體系，難以對(duì)患者病情進(jìn)行持續(xù)、有效的監(jiān)測(cè)和評(píng)估。01診斷難度高陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）臨床表現(xiàn)多樣且不典型，易與其他疾病混淆，導(dǎo)致漏診、誤診率較高。02治療手段有限目前針對(duì)PNH的治療手段相對(duì)有限，且部分患者對(duì)治療反應(yīng)不佳，存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前存在問題和挑戰(zhàn)分析123隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，未來有望出現(xiàn)更為精準(zhǔn)、有效的PNH診療技術(shù)。診療技術(shù)不斷創(chuàng)新針對(duì)不同患者的具體情況，制定個(gè)體化的治療方案將成為未來PNH治療的重要方向。個(gè)體化治療成為趨勢(shì)隨著國(guó)家對(duì)罕見病領(lǐng)域的重視程度不斷提高，未來有望出臺(tái)更多針對(duì)PNH等罕見病的政策支持。政策支持力度加大未來發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)及影響因素剖析政府應(yīng)加大對(duì)PNH等罕見病領(lǐng)域的政策支持力度，推動(dòng)相關(guān)診療技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用。加強(qiáng)政策引導(dǎo)促進(jìn)行業(yè)合作建立完善監(jiān)測(cè)體系鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)之間的合作，共同推動(dòng)PNH診療水平的提高。建立完善的PNH監(jiān)測(cè)體系，對(duì)患者病情進(jìn)行持續(xù)、有效的監(jiān)測(cè)和評(píng)估