中國科技大學(xué)課件系列：《生物信息學(xué)》01

生物信息學(xué)

(Bioinformatics)1背景人類基因組計(jì)劃(HumanGenomeProject,HGP)：1990年正式啟動，旨在完成人類基因組約30億個堿基的全序列測定。

海量生物數(shù)據(jù)的迅速膨脹：DNA、RNA和蛋白質(zhì)序列，蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)等。

對大量生物數(shù)據(jù)的管理、分析和信息化需求促進(jìn)了生物信息學(xué)的迅速發(fā)展。2人類基因組計(jì)劃

HGP(HumanGenomeProject)由美國NIH和能源部提出和帶頭，美、英、德、法、日、中共同參與的國際合作項(xiàng)目。重大國際研究項(xiàng)目：測定人類基因組全部DNA序列，構(gòu)建人類基因組遺傳圖譜和物理圖譜。1990年：正式啟動，30億美元。2001年：人類基因組草圖公開發(fā)表。2003年：美國宣布該項(xiàng)目完成。3生物信息學(xué)定義的歷史演變定義一：生物信息學(xué)是一門收集、分析遺傳數(shù)據(jù)以及分發(fā)給研究機(jī)構(gòu)的新學(xué)科（Bioinformaticsisanewsubjectofgeneticdatacollection,analysisanddisseminationtotheresearchcommunity）。(Dr.HwaA.Lim，1987)定義二：生物信息學(xué)特指數(shù)據(jù)庫類的工作，包括持久穩(wěn)固的在一個穩(wěn)定的地方提供對數(shù)據(jù)的支持（Bioinformaticsreferstodatabase-likeactivities,involvingpersistentsetsofdatathataremaintainedinaconsistentstateoveressentiallyindefiniteperiodsoftime）。(Dr.HwaA.Lim，1994)定義三：生物信息學(xué)是在大分子方面的概念型的生物學(xué)，并且使用了信息學(xué)的技術(shù)，這包括了從應(yīng)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)等學(xué)科衍生而來各種方法，并以此在大尺度上來理解和組織與生物大分子相關(guān)的信息。(Luscombe,2001)4什么是生物信息學(xué)？Bioinformaticsisthefieldofscienceinwhichbiology,computerscience,andinformationtechnologymergeintoasinglediscipline.Theultimategoalofthefieldistoenablethediscoveryofnewbiologicalinsightsaswellastocreateaglobalperspectivefromwhichunifyingprinciplesinbiologycanbediscerned.Biologyinthe21stcenturyisbeingtransformedfromapurelylab-basedsciencetoaninformationscienceaswell.

fromNCBI’sscienceprimer5什么是生物信息學(xué)？生物信息學(xué)是一門交叉學(xué)科，它包含了生物信息的獲取、處理、存儲、分發(fā)、分析和解釋等在內(nèi)的所有方面，它綜合運(yùn)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物學(xué)的各種工具，來闡明和理解大量數(shù)據(jù)所包含的生物學(xué)意義。(美國人類基因組計(jì)劃第一個五年總結(jié)報(bào)告，1995)6廣義生物信息學(xué)觀點(diǎn)Biologymaybeviewedasthestudyoftransmissionofinformation:frommothercelltodaughtercell,fromonecellortissuetypetoanother,fromonegenerationtothenext,andfromonespeciestoanother.Thisinformationalviewpointistermedbioinformatics.生物學(xué)研究可以被看成是研究信息的傳遞：從DNA經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯到蛋白質(zhì)，從細(xì)胞質(zhì)中到細(xì)胞核內(nèi)，從母細(xì)胞到子細(xì)胞，從一個細(xì)胞或一個組織到另一個細(xì)胞或另一個組織，從一代到下一代，從一個物種到另一個物種的進(jìn)化演變。這種信息論的觀點(diǎn)即可稱為生物信息學(xué)。

(Bioinformaticchallengesforthenextdecade(s),DavidEisenbergetal.,2006)78生物信息學(xué)的主要研究內(nèi)容生物信息的存儲與查詢；序列比對；基因預(yù)測及基因組分析；分子進(jìn)化與系統(tǒng)發(fā)育分析；RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測；蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測；分子設(shè)計(jì)與藥物設(shè)計(jì)；生物網(wǎng)絡(luò)；生物芯片；9生物信息學(xué)的發(fā)展歷程1952年，Sanger根據(jù)胰島素蛋白質(zhì)的測序結(jié)果，推斷蛋白質(zhì)是排列完美的分子。-最早的信息論觀點(diǎn)。1955年，Sanger與合作者分別對牛、豬和羊的胰島素蛋白質(zhì)進(jìn)行了測序并做了序列上的比較。-最早的序列比對。1962年，鮑林提出分子進(jìn)化的理論，推測在人中可能存在50,000~100,000個不同的基因/蛋白質(zhì)。-分子進(jìn)化理論的奠定。1965年，MargaretDayhoff構(gòu)建蛋白質(zhì)序列圖譜1970年，Needleman-Wunsch算法：全局優(yōu)化比對。1981年，Smith-Waterman算法開發(fā)：局部優(yōu)化比對。1990年，快速序列相似性搜索工具BLAST的開發(fā)10生物信息學(xué)發(fā)展過程中的里程碑性事件11過去20年的發(fā)展?fàn)顩r12最早的序列分析：胰島素蛋白質(zhì)InsulinChainA:8-10位存在著不同（牛，ASV；豬，TSI；羊，AGV）(Brownetal.,1955)。MadebyGeneDoc13不同物種的系統(tǒng)發(fā)育分析1480年代：DNA序列數(shù)據(jù)庫1.1974年，GeorgeI.Bell等人收集DNA序列，構(gòu)建GenBank數(shù)據(jù)庫。1982~1992開發(fā)第一個版本。2.1980年，EMBL數(shù)據(jù)庫成立。3.1984年，日本DDBJ數(shù)據(jù)庫成立。4.核酸序列數(shù)據(jù)的去冗余：Refseq數(shù)據(jù)庫，對于相同的序列只列一條目錄。15核酸數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的增長16獲取序列及檢索公共數(shù)據(jù)庫1.NCBI：Entrez的開發(fā)，D.Lipman等人。2.提供關(guān)鍵字的搜索的方法。3.“硬搜索”:包含關(guān)鍵字的，完全匹配的結(jié)果。4.“軟搜索”:與查詢內(nèi)容相關(guān)的信息。5.查詢內(nèi)容：基因/蛋白質(zhì)的名稱、標(biāo)識符，文獻(xiàn)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，等等。1718序列比對工具的開發(fā)1.1970年，GibbsAJ和McIntyreGA，點(diǎn)陣法進(jìn)行氨基酸和核酸的序列比較：當(dāng)相同的字母在兩條序列中同時出現(xiàn)時，在交叉處置點(diǎn)。2.1970年，Needleman-Wunsch，全局優(yōu)化的序列比對算法：允許匹配、錯配和缺失。動態(tài)規(guī)劃的算法：任務(wù)可分割，分成更小的子問題進(jìn)行解決。3.1981年，Smith-Waterman，局部優(yōu)化的序列比對算法。4.FASTA&BLAST的開發(fā)，啟發(fā)式優(yōu)化算法。5.多序列比對：CLustalW/X,POA,MUSCLE.19AGCTAGGAGACTAGGC兩條DNA序列的點(diǎn)陣法比較20Needleman-Wunsch算法GATCTAGATCA21全局優(yōu)化vs.局部優(yōu)化ACTGTTCCGAA……AGCCTGA……ACTACTG…100kbp……100kbp…ACGCCTGACTGTTCCGAA……AGCCTGA……ACTACTG…100kbp……100kbp…AC---…---GCC---…---TG全局優(yōu)化ACTGTTCCGAA……A-GCCTGA……ACTACTG…100kbp……100kbp…ACGCCTG局部優(yōu)化22數(shù)據(jù)庫中搜索相似序列通過搜索數(shù)據(jù)庫中相似序列發(fā)現(xiàn)基因功能。例如反轉(zhuǎn)錄病毒編碼的致癌基因v-sis和v-src通過和模式生物已知遺傳或生化信息的基因序列進(jìn)行相似性搜索，預(yù)測新基因功能。FASTA和BLASTFASTA:以幾個殘基長度的’word’為單元進(jìn)行檢索；W.Pearson和D.Lipman開發(fā)。BLAST:應(yīng)用最廣泛的序列相似性搜索工具，相比FASTA有更多改進(jìn)，速度更快。PSI-BLAST：位點(diǎn)特異性迭代BLAST PHI-BLAST：模式發(fā)現(xiàn)迭代BLAST23基于序列信息研究分子進(jìn)化1.構(gòu)建進(jìn)化樹，分析蛋白質(zhì)的超家族及亞家族分類。2.尋找Ortholog(直系同源物)或者Paralog(旁系同源物)。3.分子進(jìn)化樹的構(gòu)建方法：鄰接法(Neighbor-Joining),最大簡約法(MaximumPasimony)，最大似然性法(MaximumLikelihood)，以及貝葉斯類算法(MCMC)。4.構(gòu)建進(jìn)化樹的第一步：可靠的多序列比對。24RNA二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測1.RNA分子中，如果存在重復(fù)且反向互補(bǔ)，則可以形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)。2.動態(tài)規(guī)劃法：最多配對的堿基對。3.應(yīng)用：構(gòu)建RNA分子數(shù)據(jù)庫。

25RNA的發(fā)卡二級結(jié)構(gòu)26蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測

大量序列已知vs

.少量結(jié)構(gòu)解析

實(shí)驗(yàn)方法測定：X射線晶體學(xué)，核磁共振等三級結(jié)構(gòu)主要由一級序列決定。蛋白質(zhì)折疊的類型相對有限(~1,000)。蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測->三級結(jié)構(gòu)預(yù)測27基因芯片抽提樣本RNA，反轉(zhuǎn)錄成cDNA，熒光染料標(biāo)記，標(biāo)記量與RNA約成正比；DNA樣品與芯片上探針雜交；掃描芯片，測定熒光強(qiáng)度，評估檢測樣與對照樣的基因表達(dá)量變化；28生物信息學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來29生物信息學(xué)：學(xué)科交叉30生物信息學(xué)的相關(guān)知識儲備1.生物學(xué)背景：e.g.,分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、生物化學(xué)，…2.數(shù)學(xué)知識：概率論與統(tǒng)計(jì)學(xué)等3.算法及編程能力：JAVA,Perl/Python，PHP+MySQL,…31生物信息學(xué)的常用算法與方法

動態(tài)規(guī)劃算法(Dynamicprogramming)；

貝葉斯統(tǒng)計(jì)(bayesianstatistic)；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANNs)；

馬爾可夫模型和隱馬爾科夫模型(HMM)；遺傳算法(GeneticAlgorithm)；

蒙特卡洛方法(MonteCarlo)；

模擬退火算法(SimulatedAnnealing)；支持向量機(jī)(SVM);…32科研機(jī)構(gòu)及網(wǎng)絡(luò)資源中心NCBI：美國國立衛(wèi)生研究院NIH下屬國立生物技術(shù)信息中心NCBI。EMBnet：歐洲分子生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)EMBL-EBI：歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室下屬歐洲生物信息學(xué)研究所。ExPASy:(ExpertProteinAnalysisSystem)瑞士生物信息研究所SIB下屬的蛋白質(zhì)分析專家系統(tǒng)；33科研機(jī)構(gòu)及網(wǎng)絡(luò)資源中心BioinformaticsLinksDirectory：

各種數(shù)據(jù)庫等

如PDB(ProteinDataBank)UniProt數(shù)據(jù)庫軟件資源：34國內(nèi)生物信息中心舉例CBIPKU：北京大學(xué)生物信息中心

BioSino：中國生物信息

中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院生物信息中心上海生物信息技術(shù)研究中心

35生物信息學(xué)的相關(guān)雜志36研究生物信息學(xué)的一般步驟1.確立研究的生物學(xué)體系。例如：生物芯片數(shù)據(jù)分析；蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)與功能；2.確定研究的問題。已有哪些計(jì)算方面的工作？是否需要實(shí)驗(yàn)的支持？3.構(gòu)建生物學(xué)/數(shù)學(xué)模型，例如：ligand結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測，構(gòu)建特異性識別位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)模式模型。4.計(jì)算方法的選擇或開發(fā)：HMM,SVM,ANN或新方法。5.計(jì)算結(jié)果分析，與同類工具做比較。構(gòu)建相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫/軟件/在線網(wǎng)站等。6.擴(kuò)展及應(yīng)用：有哪些用處