細(xì)菌耐藥進(jìn)展

細(xì)菌耐藥性變異與抗菌藥物臨床應(yīng)用研究進(jìn)展一前言據(jù)美國調(diào)查醫(yī)院感染的結(jié)果表明：每年約有5％－10％的病人獲得醫(yī)院感染，為此需多花費(fèi)100億美元。醫(yī)院感染發(fā)生的主要原因之一，抗菌藥物使用的頻率增高，使耐藥菌株產(chǎn)生。60年前從病人分離出的細(xì)菌并無耐藥基因，而目前，有時(shí)針對同一類抗菌藥物的基因可達(dá)100余種。耐藥細(xì)菌可以主要在醫(yī)院內(nèi)流行，造成醫(yī)院內(nèi)感染，如MRSA、MRSCN、多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、腸球菌等，亦可以主要在院外，在社區(qū)內(nèi)發(fā)生，如肺炎球菌、淋球菌、傷寒桿菌等。主要耐藥菌株近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個(gè)主要表現(xiàn)：耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）引起感染增多；出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染；耐青霉素肺炎球菌（PRP）產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥菌株。產(chǎn)生AmpC酶的耐藥株菌多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌（綠膿、不動(dòng)桿菌）

臨床意義對所有青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和含酶抑制劑的復(fù)合劑報(bào)告為耐藥。治療輕度感染：根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇，常用藥物如利福平、復(fù)方新若明、喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素嚴(yán)重感染：糖肽類抗生素，如萬古霉素。三腸球菌據(jù)統(tǒng)計(jì)資料表明，腸球菌引起的院內(nèi)感染占10％，泌尿系感染占16％，手術(shù)傷口占感染占12％，血液感染占9％，并且還在不斷增長。目前，腸球菌耐藥譜愈來愈廣泛，表現(xiàn)為高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙類及耐萬古霉素，屎腸球菌比糞腸球菌要嚴(yán)重得多。青霉素耐藥機(jī)制1.PBPs與青霉素的親和力下降，使青霉素不能與靶位PBP結(jié)合。2.產(chǎn)生過量的PBP5和合成大量β-內(nèi)酰胺酶，對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生獲得性耐藥。萬古霉素耐藥的機(jī)制基因型：VanA、VanB、VanC、VanD，近來文獻(xiàn)報(bào)道還存在VanE。VRE的細(xì)胞壁肽糖前體末端由D－丙氨酸－D－丙氨酸改變?yōu)镈－丙氨酸－D－乳酸鹽，萬古霉素不能與之相結(jié)合，因此，其不能抑制VRE的細(xì)胞壁合成而表現(xiàn)為耐藥。臨床意義與治療

對某些抗生素固有耐藥，如頭孢菌素、復(fù)方新若明、氯潔霉素等。中輕度感染，對青霉素或氨芐青霉素有一定敏感度，可用大劑量青霉素或氨芐青霉素聯(lián)合氨基糖苷類抗生素治療。重癥感染，選用萬古霉素或替考拉寧，或二者之一聯(lián)合氨基糖苷類抗生素。四耐青霉素的肺炎鏈球菌主要為社區(qū)感染獲得者，是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌之一。1963年巴西首次報(bào)道耐青霉素的肺炎鏈球菌。PRP目前增加也十分迅速，各國報(bào)告，分別已占肺炎球菌的20%～50%。我國北京、上海地區(qū)報(bào)道:北京22％～37％

上海：30.2％臨床意義PRP不僅對青霉素G耐藥，而且常常對四環(huán)素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、鏈霉素等藥物耐藥。青霉素耐藥的肺炎鏈球菌可用頭孢菌素來代替，特別是腦部感染時(shí)可用頭孢噻肟和頭孢曲松。若為多重耐藥株，可選用萬古霉素。五產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥菌株主要由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生。主要由廣譜β-內(nèi)酰胺酶某些氨基酸位點(diǎn)發(fā)生突變而來。（TEM-1,-2或SHV突變）能水解三代頭孢菌素及單酰胺類抗生素。ESBLs現(xiàn)有TEM、SHV、CTX酶。根據(jù)Bush分類法屬2be。ESBL菌株流行趨勢產(chǎn)ESBLs菌株在全球傳播。不同國家、地區(qū)有不同報(bào)道。產(chǎn)ESBLs的肺克在美國3％～25％，比利時(shí)31％，韓國23％，我國16％～57％，大腸檢出率為17％～35.0％。我院1999年開始ESBLs檢測工作。1999年大腸21.5％、肺克20.2％,2000年:25.2%、26.7%,2001年：28.8%、31.7%（中國抗生素雜志2003，28（12）:724-726)。呈逐年上升。治療原則ESBLs質(zhì)粒常常攜帶對其它抗生素如慶大、磺胺等多種耐藥基因，表現(xiàn)為多重耐藥。首選碳青霉烯類抗生素。含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素。其它藥敏試驗(yàn)敏感的抗生素。頭霉素類抗生素。六產(chǎn)AmpC酶的耐藥株菌AmpCβ-內(nèi)酰胺酶是頭孢菌素酶，為Bush分類的C組Ⅰ型酶。主要菌株：陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、鮑曼氏不動(dòng)桿菌、沙雷氏菌、綠膿桿菌等。AmpC酶由ampC、ampR、ampD、ampG四個(gè)基因控制AmpC酶學(xué)特點(diǎn)AmpC酶可由染色體和/或質(zhì)粒編碼。正常情況下，陰溝腸桿菌等細(xì)菌低水平或不表達(dá)AmpC酶。與三代頭孢菌素接觸，開始大量表達(dá)AmpC酶。產(chǎn)酶株對β-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛耐藥及含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類復(fù)合劑、頭霉素、單酰胺類抗生素。七多重耐藥的綠膿、不動(dòng)桿菌綠膿桿菌耐藥機(jī)制：細(xì)菌外膜的通透性減少和排出增加外膜的疏水屏障孔蛋白（porins)是藥物的特殊蛋白水道*P.A:OprD的減少而耐亞胺培南生物膜的形成外排機(jī)制多重耐藥的綠膿、不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌1.外膜通透性下降2.青霉素結(jié)合蛋白改變3.產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶A：TEM1、TEM2B：AmpC酶C：OXA-23酶八我院臨床常見分離病原菌的耐藥現(xiàn)狀綠膿桿菌：監(jiān)測結(jié)果表明，治療綠膿桿菌的最佳抗生素為碳青霉烯類、頭孢他啶、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、左旋氧氟沙星、頭孢派酮/舒巴坦。大腸桿菌：ESBLs陰性的敏感率超過90％的抗生素有碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢他啶、頭孢派酮/舒巴坦。超過80％的有頭孢噻肟、頭孢曲松、氨曲南。ESBLs陽性株敏感率超過80％只有碳青霉烯類抗生素。我院臨床常見分離病原菌的耐藥現(xiàn)狀耐甲氧西林的金葡（MRSA）或凝固酶陰性的葡萄球菌（MRSCoN)：未檢出耐萬古霉素的葡萄球菌，對多西環(huán)素、利福平的敏感率在80％左右。對紅霉素、環(huán)丙沙星、慶大霉素的耐藥率超過60％。腸球菌的耐藥現(xiàn)狀：耐萬古霉素的腸球菌在1％～2％之間，但對氨基糖苷類高水平耐藥超過50％，青霉素耐藥在40％左右，屎腸球菌耐藥率要高于糞腸球菌。鮑曼氏不動(dòng)桿菌：其檢出率、耐藥率逐年上升，尤以燒傷病房、老年呼吸道感染患者明顯。敏感率高的抗生素有碳青霉烯類、含舒巴坦的抗生素（頭孢派酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）。九NCCLs臨床用藥指南從腦膜炎患者分離的菌株，若對頭孢噻肟和頭孢曲松為中介，治療時(shí)需要使用最大劑量。對于苯唑西林耐藥的葡萄球菌，青霉素、頭孢菌素和其它β-內(nèi)酰胺類抗生素、含酶抑制劑抗生素建議不使用，而不考慮這些藥物的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果。十新型抗生素藥藥類使用途徑FDA通過Daptomycin脂肽IV是（Cubicin）GemifloxacinFQ口服是（Factive）Oritancin糖肽IV尚未Telithromycin酮脂類口服尚未（Ketek）Daptomycin

(脂肽)體外試驗(yàn)證明對革蘭陽性菌及MRSA和VRE有效作用機(jī)制殺菌型需要鈣離子Gemifloxacin(格米沙星)對呼吸道病菌有效

肺雙,流感嗜血,卡他莫拉,肺炎支原體,肺炎衣原體,肺炎軍團(tuán)病菌

通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓樸酶IV起作用Oritavancin(糖肽類)體外有殺菌力對GPB－包括VRE都有效Telithromycin(特力霉素)對呼吸道病菌有效肺雙,流感嗜血,卡他莫拉,肺炎支原體,肺炎衣原體,肺炎軍團(tuán)病菌

對其它耐藥（如MLSBR）的GPB也有效，不誘導(dǎo)耐藥對耐紅霉素及克拉霉素耐藥的肺炎鏈球菌也有活性，不管其機(jī)制如何。十一對于耐藥問題的臨床對策1.使用抗生素時(shí)必須遵循：①避免將抗生素用于單純的咳嗽和感冒；②避免用抗生素來治療病毒感染，如病毒性咽炎；③對于健康婦女的非復(fù)雜性膀胱炎，抗生素限制使用三天；④限制使用電話開抗生素處方，特殊情況例外；⑤窄譜抗生素可奏效的情況下不用廣譜抗生素；⑥抗生素處方應(yīng)盡可能以細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏的結(jié)果為依據(jù)；

對于耐藥問題的臨床對策⑦在治療過程中應(yīng)根據(jù)需要修改抗菌治療方案；⑧外科預(yù)防性使用抗生素，要根據(jù)抗生素藥理、藥代的特點(diǎn)以及目標(biāo)病原菌的不同，選用合適的抗生素，確定合理的給藥時(shí)間和給藥期間；⑨使用抗生素治療細(xì)菌感染時(shí)，要防止細(xì)菌尚未完全清除的情況下過早的停用，亦要避免在沒有督察的情況下長時(shí)間濫用；⑩在選用抗生素時(shí)要考慮價(jià)格/效力比。

對于耐藥問題的臨床對策

—手術(shù)預(yù)防用藥的思考2.手術(shù)預(yù)防用藥的選擇：了解手術(shù)部位常住菌所選藥物的抗菌譜要覆蓋該常住菌所選藥物的不良反應(yīng)小于切皮前30min靜脈給藥，血藥濃度要在手術(shù)全程（特別是最初3h）應(yīng)高于常住菌的MIC90對于耐藥問題的臨床對策3抗生素的使用要分一、二、三線通常一線抗生素為常用的、價(jià)格較便宜的、已有一定使用時(shí)間的有效抗生素；三線抗生素常為新開發(fā)的抗生素，效果較好，價(jià)格通常亦較貴；一些效果好而副作用大的抗生素，通常也不放在第一線。NCCLS對于細(xì)菌藥物敏感實(shí)驗(yàn)中的抗生素的選用，建議分為A、B、C三類，可作為一、二、三線藥物選用的參考。臨床上應(yīng)首先選用一線藥物，在一線藥物不敏感或（使用72h）不奏效的情況下，才應(yīng)