醫(yī)學(xué)病理生理學(xué)課件-凋亡

細(xì)胞凋亡的病理生理學(xué)凋亡的定義程序性細(xì)胞死亡(PCD)受基因控制有序的細(xì)胞自我毀滅過(guò)程凋亡的意義和作用維持組織平衡清除衰老或受損的細(xì)胞，維持組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。防止腫瘤發(fā)生消除突變或異常增殖的細(xì)胞，抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。免疫調(diào)節(jié)凋亡在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，例如清除自身免疫反應(yīng)的細(xì)胞。正常細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)1生理性過(guò)程正常細(xì)胞發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)的一部分。2能量依賴(lài)需要細(xì)胞自身能量來(lái)完成凋亡過(guò)程。3基因調(diào)控由一系列基因控制，包括凋亡相關(guān)基因。細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞體積縮小細(xì)胞體積縮小，細(xì)胞質(zhì)濃縮，細(xì)胞器排列緊密。染色質(zhì)濃縮染色質(zhì)濃縮并聚集在核膜周?chē)?，形成特征性的“凋亡小體”。細(xì)胞核碎裂細(xì)胞核發(fā)生碎裂，形成核小體碎片。細(xì)胞膜起泡細(xì)胞膜起泡，形成凋亡小體。凋亡程序的主要階段1執(zhí)行階段細(xì)胞器降解，形成凋亡小體2啟動(dòng)階段細(xì)胞接收凋亡信號(hào)，激活凋亡蛋白3識(shí)別階段細(xì)胞識(shí)別死亡信號(hào)，啟動(dòng)凋亡程序細(xì)胞核的變化染色質(zhì)濃縮凋亡過(guò)程中，細(xì)胞核中的染色質(zhì)會(huì)發(fā)生濃縮，形成致密的團(tuán)塊。核膜斷裂核膜會(huì)發(fā)生斷裂，導(dǎo)致染色質(zhì)釋放到細(xì)胞質(zhì)中。DNA片段化細(xì)胞核中的DNA會(huì)被切割成大小一致的片段，形成“DNA梯狀”現(xiàn)象。細(xì)胞質(zhì)的變化細(xì)胞器聚集細(xì)胞器，如線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，會(huì)發(fā)生聚集現(xiàn)象，形成致密的結(jié)構(gòu)。細(xì)胞骨架解體細(xì)胞骨架，包括微管和微絲，會(huì)發(fā)生解聚，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變。細(xì)胞膜的變化1磷脂酰絲氨酸外翻細(xì)胞凋亡時(shí)，磷脂酰絲氨酸從細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到外側(cè)，暴露在細(xì)胞表面，可以被吞噬細(xì)胞識(shí)別。2膜通透性增加細(xì)胞膜通透性增加，允許一些小的分子和離子進(jìn)出細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。3形成凋亡小體細(xì)胞膜在凋亡過(guò)程中會(huì)斷裂，形成小的膜結(jié)合片段，稱(chēng)為凋亡小體，被吞噬細(xì)胞吞噬。凋亡小體的形成凋亡細(xì)胞發(fā)生一系列形態(tài)學(xué)變化，包括細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)濃縮、核碎裂，最終形成凋亡小體。凋亡小體是由質(zhì)膜包被的細(xì)胞碎片，包含核片段、細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)殘留物。凋亡小體可以被鄰近的細(xì)胞吞噬，避免引起炎癥反應(yīng)。凋亡程序的調(diào)控機(jī)制死亡受體途徑通過(guò)細(xì)胞表面死亡受體啟動(dòng)的凋亡過(guò)程，例如TNF受體家族。線粒體途徑線粒體釋放細(xì)胞色素C，啟動(dòng)下游的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的凋亡信號(hào)通路，涉及鈣離子失衡和蛋白折疊錯(cuò)誤。死亡受體途徑死亡受體細(xì)胞表面受體，如腫瘤壞死因子受體(TNFR)和Fas受體。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)死亡受體激活后，啟動(dòng)下游信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及一系列蛋白質(zhì)的相互作用和激活，最終激活執(zhí)行凋亡的效應(yīng)分子。線粒體途徑線粒體膜通透性改變線粒體膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中。凋亡蛋白酶激活細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶激活因子（Apaf-1）結(jié)合，形成凋亡體，激活半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族。Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)Caspase激活后，啟動(dòng)一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑未折疊蛋白反應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致未折疊蛋白積聚，觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)信號(hào)通路。胱天蛋白酶激活UPR的持續(xù)激活最終會(huì)導(dǎo)致胱天蛋白酶的激活，從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。鈣離子釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致鈣離子釋放，從而激活一些凋亡信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。死亡受體的結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)死亡受體是一種跨膜蛋白，具有胞外域、跨膜域和胞內(nèi)域。胞外域與配體結(jié)合，胞內(nèi)域包含死亡結(jié)構(gòu)域（DD），與其他蛋白相互作用。功能死亡受體激活后，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些受體在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，清除受感染或受損的細(xì)胞。死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1配體結(jié)合死亡受體與相應(yīng)的配體結(jié)合，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）或Fas配體。2死亡域聚集死亡受體胞內(nèi)死亡域聚集，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）。3Caspase-8激活DISC招募并激活Caspase-8，啟動(dòng)下游的凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。4凋亡執(zhí)行Caspase-8激活其他Caspase，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的執(zhí)行。抑癌基因p53在凋亡中的作用1腫瘤抑制基因p53基因被譽(yù)為“基因組的守護(hù)者”，是人體中重要的抑癌基因，在細(xì)胞周期調(diào)控和凋亡過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2DNA損傷的監(jiān)控當(dāng)細(xì)胞受到DNA損傷時(shí)，p53基因被激活，監(jiān)控并修復(fù)損傷，如果修復(fù)失敗，則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，防止突變細(xì)胞無(wú)限增殖。3凋亡信號(hào)通路p53基因通過(guò)調(diào)控一系列下游靶基因的表達(dá)，參與多種凋亡信號(hào)通路，如死亡受體途徑和線粒體途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。凋亡相關(guān)基因的表達(dá)促凋亡基因如Bax、Bak、Bid等，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。抑凋亡基因如Bcl-2、Bcl-xL等，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生。凋亡相關(guān)蛋白酶如caspase家族，在凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。BCL-2家族蛋白的作用促進(jìn)凋亡Bax,Bak和Bid蛋白促進(jìn)細(xì)胞凋亡，形成線粒體通透性轉(zhuǎn)變(MPT)孔，釋放細(xì)胞色素C，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。抑制凋亡Bcl-2,Bcl-xL和Mcl-1蛋白抑制細(xì)胞凋亡，阻止線粒體膜通透性改變，防止細(xì)胞色素C釋放。半胱氨酸蛋白酶的激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)半胱氨酸蛋白酶（caspase）在凋亡過(guò)程中被激活，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)。起始caspaseCaspase-8和Caspase-9是起始caspase，分別在死亡受體途徑和線粒體途徑中被激活。執(zhí)行caspaseCaspase-3和Caspase-7是執(zhí)行caspase，負(fù)責(zé)執(zhí)行凋亡過(guò)程。凋亡過(guò)程中細(xì)胞器的變化線粒體線粒體膜通透性增加，釋放細(xì)胞色素C等凋亡蛋白，激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致鈣離子釋放，激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。溶酶體溶酶體釋放水解酶，降解細(xì)胞成分。細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和功能的改變線粒體凋亡過(guò)程中，線粒體膜通透性增加，釋放細(xì)胞色素c等凋亡誘導(dǎo)因子，導(dǎo)致凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，如鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，可誘發(fā)凋亡信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。溶酶體溶酶體膜破裂，釋放出蛋白酶和核酸酶，降解細(xì)胞內(nèi)組分，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。衰老細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)減緩速度衰老細(xì)胞凋亡的速度通常比正常細(xì)胞慢，這意味著細(xì)胞死亡過(guò)程會(huì)延長(zhǎng)。形態(tài)變化衰老細(xì)胞可能表現(xiàn)出一些特定的形態(tài)變化，如細(xì)胞體積縮小，核固縮，染色質(zhì)濃縮等?；虮磉_(dá)衰老細(xì)胞可能表達(dá)一些與凋亡相關(guān)的基因，但這些基因的表達(dá)水平可能低于正常細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡的機(jī)制1抗凋亡基因表達(dá)上調(diào)BCL-2家族蛋白等抗凋亡基因表達(dá)增加，抑制凋亡信號(hào)通路。2凋亡信號(hào)通路失活死亡受體或線粒體途徑中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生突變或失活，導(dǎo)致凋亡信號(hào)傳遞障礙。3細(xì)胞周期調(diào)控失衡腫瘤細(xì)胞周期失控，細(xì)胞過(guò)度增殖，加速生長(zhǎng)和擴(kuò)散。炎癥細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)炎癥反應(yīng)炎癥細(xì)胞凋亡是機(jī)體對(duì)抗炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制，通過(guò)清除炎癥細(xì)胞來(lái)控制炎癥。吞噬作用凋亡的炎癥細(xì)胞會(huì)釋放信號(hào)吸引吞噬細(xì)胞，被吞噬細(xì)胞吞噬并清除。炎癥消退凋亡的炎癥細(xì)胞不會(huì)釋放有害物質(zhì)，避免炎癥的擴(kuò)大和組織損傷。神經(jīng)細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)神經(jīng)元一旦凋亡，通常不會(huì)再生，導(dǎo)致不可逆的損傷。神經(jīng)細(xì)胞凋亡在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，但過(guò)度凋亡會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)細(xì)胞凋亡受多種因素影響，包括遺傳因素、環(huán)境因素和疾病因素。心肌細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)結(jié)構(gòu)完整性受損心肌細(xì)胞凋亡會(huì)導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)的破壞，影響心臟的收縮功能。炎癥反應(yīng)凋亡的心肌細(xì)胞會(huì)釋放炎性因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損害心臟。心力衰竭心肌細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因之一，影響患者的生存質(zhì)量。免疫細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)免疫耐受凋亡是免疫系統(tǒng)維持自身耐受的關(guān)鍵機(jī)制，防止過(guò)度免疫反應(yīng)和自身免疫性疾病?？乖蔬f凋亡的免疫細(xì)胞可以被吞噬細(xì)胞吞噬，并呈遞抗原，激活免疫應(yīng)答。免疫調(diào)節(jié)凋亡可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能，維持免疫系統(tǒng)的平衡。凋亡與疾病的關(guān)系癌癥腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡，導(dǎo)致異常增殖，形成腫瘤。神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)細(xì)胞凋亡過(guò)快，導(dǎo)致神經(jīng)功能退化，如阿爾茨海默病和帕金森病。自身免疫性疾病免疫細(xì)胞凋亡障礙，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。心血管疾病心肌細(xì)胞凋亡過(guò)度，導(dǎo)致心肌梗塞和心力衰竭