治療充血性心力衰竭藥課件

5、治療慢性心功能不全的藥物治療充血性心力衰竭藥

5、治療慢性心功能不全的藥物第一節(jié)概述充血性心力衰竭congestiveheartfailure，CHF由于不同原因引起的心臟損害，導致心排血量減少和心室充盈壓升高，是以組織血液灌注不足及肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血為主要特征的綜合征。5、治療慢性心功能不全的藥物慢性心功能不全癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血

呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心源性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退

靜脈系統(tǒng)淤血5、治療慢性心功能不全的藥物一、CHF時心肌的功能和結構變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）

后負荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）

②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協調，心室的順應性降低）

③血流動力學參數的變化（心輸出量、射血分數、心臟指數、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.5、治療慢性心功能不全的藥物2、結構變化

①心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數量）

②心肌細胞外基質（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化

③心肌肥厚與心室重構（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）5、治療慢性心功能不全的藥物二、CHF神經內分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

5、治療慢性心功能不全的藥物

4、內皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細胞、心肌細胞分泌）促進炎癥反應，負性肌力作用

6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴張血管（多為有益）5、治療慢性心功能不全的藥物三、

受體信號轉導變化1.

1受體下調，密度2.

1受體與G蛋白脫藕聯，Gs

心臟對

受體激動藥敏感性，cAMP

阻斷藥治療CHF的依據5、治療慢性心功能不全的藥物四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）神經內分泌綜合調控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量

5、治療慢性心功能不全的藥物五、治療CHF藥物的分類

1、強心苷類：地高辛等

2、血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

3、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

4、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米

5、血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

7、其他（非強心苷類正性肌力藥）：磷酸二酯酶抑制藥（米力農、維司力農等）、β受體激動藥等5、治療慢性心功能不全的藥物第二節(jié)常用藥物

強心苷類（Cardiacglycosides，1775)

來源于植物洋地黃毒苷

地高辛毛花苷-C

毒毛旋花子苷-K5、治療慢性心功能不全的藥物化學結構

強心苷=苷元＋糖

甾核、不飽和內酯環(huán)葡萄糖、稀有糖5、治療慢性心功能不全的藥物構效關系

1.苷元：是強心苷作用的關鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結合，若脫掉糖，轉為α構型失效

②C14位β–羥基（強心必需)③C17位β–不飽和內酯環(huán)（打開，被飽和失效）

④甾核上“OH”數目影響藥動學（

OH多極性高）毒毛花苷-K（4個“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個“OH”）慢效、長效數目作用加強稀有糖維持久

2.糖5、治療慢性心功能不全的藥物一、藥理作用

(一）對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細胞）收縮加強、敏捷

表現：①心臟左室壓力上升最大速度（dp/dtmax)②心肌最大收縮速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）

③左室功能曲線左移、上升（見圖）5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物結果：

（1）衰竭心臟輸出量衰心心收縮力CO

交感張力外阻

惡性循環(huán)，CO進一步減少強心苷5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物（2）不增加/降低心肌氧耗量，衰心工作效率[

]

①室壁張力T=P(室內壓）×R(心室半徑）

②心率

③收縮時間④心肌收縮力

心肌耗氧因素強心苷作功

耗氧量5、治療慢性心功能不全的藥物強心苷作用機制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內Ca2+（Ca2+內流、釋放)

中毒機制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細胞內失K+

最大復極電位細胞內Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動（治療量）（過量）接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導抑制5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物5、治療慢性心功能不全的藥物對心率的影響減慢CHF心率（負性頻率）反射性興奮迷走神經直接增敏竇、弓壓力感受器和興奮迷走神經5、治療慢性心功能不全的藥物對心肌電生理的影響電生理特性竇房結心房房室結浦肯野纖維自律性降低

增高傳導性減慢有效不應期縮短

縮短5、治療慢性心功能不全的藥物4.對心電圖的影響

治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST-T波呈魚鉤狀

P-R間期延長（房室傳導減慢）

Q-T間期縮短（復極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長（心率）

中毒量：各種心律失常5、治療慢性心功能不全的藥物對神經及內分泌的影響治療量

反射性興奮迷走N

敏化心肌對乙酰膽堿的反應性及對迷走N的直接興奮作用降低血漿腎素及NE水平，升高心鈉素水平中毒量

直接興奮交感神經中樞和外周交感神經興奮延腦極后區(qū)催吐化學感受區(qū)5、治療慢性心功能不全的藥物（二）對腎臟的作用

強心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

心衰病人強心苷抑制交感神經，外阻降低，局部血流增加5、治療慢性心功能不全的藥物二、體內過程

洋地黃極性最低、脂溶性最高，吸收好，大多經肝代謝后經腎排出，也有相當一部分經膽道排出而形成肝腸循環(huán)，作用維持時間長，屬長效強心苷中效類的地高辛口服生物利用個體差異大。地高辛大部分以原形經腎臟排出，腎功能不良者應適當減量毛花苷C、毒毛旋花子苷K脂溶性低，口服吸收甚少，需靜脈給藥，絕大部分以原形經腎臟排出，顯效快，作用維持時間短，屬短效類5、治療慢性心功能不全的藥物三、臨床應用

1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動力學，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質量。對CHF伴心房纖顫者療效最佳對高血壓、先天性心臟病、心瓣膜病等引起的CHF療效好對繼發(fā)于嚴重貧血、甲亢、VitB1缺乏癥的CHF療效較差對肺源性心臟病、嚴重心肌損傷或活動性心肌炎的CHF療效差且易發(fā)生中毒對嚴重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎等左室充盈障礙的CHF無效

5、治療慢性心功能不全的藥物2.心律失常

心房顫動：抑制竇房結，減慢房室結傳導，減慢心室率

心房撲動：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率

陣發(fā)性室上性心動過速5、治療慢性心功能不全的藥物四、不良反應

1、胃腸道反應：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、失眠、譫妄色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：快速型心律失常（室早、室顫）、房室傳導阻滯、竇性心動過緩

胞內Ca2+

后除極觸發(fā)活動胞內K+

最大舒張電位自律性傳導心律失常

強心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

5、治療慢性心功能不全的藥物中毒救治：

1.停藥

2.血K+

應補K+

（口服或靜滴）

3.苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結合）

利多卡因

4.心動過緩、傳導阻滯（阿托品）

5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）5、治療慢性心功能不全的藥物五、藥物相互作用

1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換）

2、胺碘酮、鈣結抗藥、普羅帕酮

提高地高辛血濃度

3、苯妥英鈉地高辛濃度4、排鉀利尿藥可促發(fā)強心苷中毒5、治療慢性心功能不全的藥物全效量法（短期內給全效量，即有

效控制癥狀的足夠劑量，后每日給

維持量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達20％）

每日維持量給藥方法地高辛全效量0.25mgtid×2

維持量0.25mg

/天每日維持量0.25mg

/天，6－7天達穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法5、治療慢性心功能不全的藥物血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）貝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）5、治療慢性心功能不全的藥物血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生長增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細胞增殖ACE抑制劑5、治療慢性心功能不全的藥物1、治療CHF的作用機制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

減少緩激肽的降解緩激肽①擴張血管，降低前后負荷，CO②擴張冠脈，增加冠脈供血，保護心肌，增加運動耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NE釋放和ET-1分泌，保護心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉重構肥厚5、治療慢性心功能不全的藥物逆轉重構肥厚的機制AngⅡ增加心肌細胞內DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ

AngⅡ受體激活多條信號轉導途徑①AngⅡ與AT1

結合激活PLC

三磷酸肌醇、二酰甘油細胞內Ca2+

激活C-fosxc-myc

促細胞生長②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核內轉錄因子促細胞生長③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促細胞生長5、治療慢性心功能不全的藥物2、臨床應用－廣泛用于治療CHF

改善血流動力學，改善左心室功能提高運動耐力，逆轉心肌重構肥厚改善生活質量，降低死亡率

為治療CHF的基礎藥物，與利尿藥、地高辛合用5、治療慢性心功能不全的藥物二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經性水腫）5、治療慢性心功能不全的藥物利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內酯、阿米洛利5、治療慢性心功能不全的藥物一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負荷利尿藥鈉排泄胞內Ca2+

外周阻力后負荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀5、治療慢性心功能不全的藥物二、臨床應用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用

重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米5、治療慢性心功能不全的藥物血管擴張藥

硝酸酯類肼屈嗪、硝普鈉哌唑嗪

藥理作用－改善CHF的血流動力學；擴張靜脈回心血量，降低前負荷，緩解肺淤血癥狀擴張動脈降低外阻，降低后負荷，

CO,改善組織缺血5、治療慢性心功能不全的藥物注意事項：

1、降壓時反射性興奮交感神經和激活

RAAS；不單用。

2、血壓不宜過度降低，不超過10-15mmHg。

3、硝酸酯類連續(xù)應用易產生耐藥現象

4、不作為第一線藥，輔助性措施。

5、治療慢性心功能不全的藥物β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF

交感神經活性增高心肌耗氧量，損傷心肌

RAAS活性

β受體下調，細胞內Ca2+減少，加劇