肥胖相關(guān)性腎病臨床病理及治療新進(jìn)展-課件

肥胖相關(guān)性腎病臨床病理及治療新進(jìn)展

肥胖相關(guān)性腎病(obesityrelatedglomerulopathy,ORG):由于肥胖引起機(jī)體的一系列代謝紊亂,導(dǎo)致的腎臟病變。臨床表現(xiàn)為腎臟肥大、腎小球濾過率(GFR)增高與蛋白尿,腎活檢病理學(xué)特征為腎小球體積普遍增大,常伴有局灶節(jié)段腎小球硬化性病變。ORG的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)肥胖蛋白尿高血壓高血脂等代謝異常腎小球性蛋白尿:孤立性蛋白尿,伴/不伴腎功能損傷ORG絕大多數(shù)表現(xiàn)為非腎病綜合征范圍的蛋白尿少見典型的腎病綜合征表現(xiàn)(0–6%)尿蛋白水平具有一定的鑒別診斷意義:肥胖患者可患有各種腎小球疾病,存在腎病綜合征范圍的蛋白尿提示估計是原發(fā)性FSGS,而不是ORG尿常規(guī)改變:主要為蛋白尿,33、3%可伴有鏡下血尿,肉眼血尿罕見。近端腎小管受損指標(biāo)NAG、RBP也可增高:腎活檢也證實這些患者存在較明顯的腎小管間質(zhì)病變。腎功能改變:本病進(jìn)展相對緩慢,部分患者可出現(xiàn)腎功能衰竭高血壓:發(fā)生率高,達(dá)50–75%,發(fā)生早。代謝異常血脂異常:70–80%。高甘油三脂血癥多見,高膽固醇血癥相對少見。糖代謝異常:多數(shù)空腹及餐后2小時的血糖、糖化血紅蛋白多正常,部分可出現(xiàn)糖耐量減低甚至糖尿病。內(nèi)分泌代謝異常:高胰島素血癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活,高生長激素。高尿酸血癥:50%患者升高,是由于高胰島素血癥促進(jìn)腎小管重吸收尿酸增加引起。ORG發(fā)病率1974年就有人報道肥胖與蛋白尿之間的相互關(guān)系過去30年在美國、歐洲、亞洲,ORG發(fā)生率明顯增加

Columbia大學(xué)的回顧性研究發(fā)現(xiàn),ORG發(fā)病率增加10倍:從1986–1990年間的0、2%,增加到1996–2000年間的2、0%,2001–2015年間進(jìn)一步增加至2、7%。ORG的組織病理學(xué)改變ORG的組織病理學(xué)改變ORG腎臟病理表現(xiàn):光鏡檢查:腎小球肥大及FSGS樣改變免疫熒光及電鏡發(fā)現(xiàn)其他腎臟疾病的基礎(chǔ)上合并ORG亞臨床的腎臟改變腎小球肥大及FSGSORG患者腎活檢病理改變可分為二個類型:單純腎小球肥大腎小球肥大伴局灶節(jié)段性腎小球硬化明確腎小球肥大需要測定正切的腎小球的直徑:

Columbia大學(xué)的研究,發(fā)現(xiàn)ORG患者腎小球直徑達(dá)226um,對比組腎小球直徑為169um;

ORG患者腎小球直徑是非肥胖的正常對比的1、34倍;ORG的組織病理學(xué)改變腎小球肥大及FSGS樣改變

ORG患者,節(jié)段性硬化常常見于肥大的腎小球,常常處于門周(與腎小球的血管極相連)在FSGS的五個亞型中(非特別性、門周型、細(xì)胞型、頂端型、塌陷型),ORG主要表現(xiàn)為門周型(經(jīng)典型):Columbia大學(xué)的研究中,純粹門周型達(dá)19%,混合門周型與周邊型的比例達(dá)81%。ORG患者中,節(jié)段性病變累及的小球比例平均為12%(3–50%),明顯低于原發(fā)性FSGS。國內(nèi)陳惠萍教授等報道,ORG患者中出現(xiàn)FSGS病變的小球比例僅為6%ORG的組織病理學(xué)改變腎小球肥大及FSGS樣改變

足細(xì)胞密度減少:隨著腎小球體積增大,足細(xì)胞密度減少,出現(xiàn)足細(xì)胞脫落,導(dǎo)致局部腎小球基底膜裸露,隨后粘附在鮑曼氏囊并被壁細(xì)胞覆蓋,逐步出現(xiàn)節(jié)段性硬化除了腎小球體積增大,ORG患者腎活檢標(biāo)本中腎小球分布密度也出現(xiàn)明顯減少ORG的組織病理學(xué)改變免疫熒光及電鏡檢查免疫熒光檢查:單純腎小球肥大者常呈陰性,而ORG-FSGS與特發(fā)性FSGS相似,在病變腎小球的受累節(jié)段上可見lgM與C3沉積。無明顯免疫復(fù)合物沉積電鏡:局限性足突融合,臟層上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)可見較多的脂質(zhì)與蛋白吸收滴。與原發(fā)性FSGS相比,ORG患者足突融合較輕:ORG足突融合40%,原發(fā)性FSGS足突融合達(dá)75%。具有一定的鑒別診斷意義ORG的組織病理學(xué)改變其他腎臟病基礎(chǔ)上疊加ORG

肥胖是CKD進(jìn)展的危險因素,出現(xiàn)ORG可同時患上其他腎臟病。ORG相關(guān)的腎小球肥大與FSGS常常與IgA腎病或其他腎臟病重疊。2011年Columbia620例接受腎活檢的DM患者:33%為單純的DN,36%非糖尿病腎病的其他腎臟病。

FSGS占非糖尿病腎病中的22%,DN合并其他非糖尿病腎病的13%ORG的組織病理學(xué)改變ORG亞臨床的腎臟改變肥胖患者臨床無明顯腎損害,因外科手術(shù)等原因取得腎組織,病理檢查發(fā)現(xiàn):38%患者估計出現(xiàn)腎小球肥大,FSGS樣損傷僅為5%。光鏡檢查,60%患者中可見系膜硬化,11%見小管萎縮與纖維化。ORG的組織病理學(xué)改變X400,正常腎小球X400,肥大的腎小球ORG-腎小球肥大PAS染色,x400,血管極FSGS樣改變ORG-FSGSORG-FSGSORG電鏡檢查示足突融合臨床病理特點ORG-FSGS原發(fā)性FSGS起病年齡中年人多見,也可見于兒童與老年人多見于兒童與青少年臨床表現(xiàn)緩慢進(jìn)展的蛋白尿突然出現(xiàn)的蛋白尿,多數(shù)表現(xiàn)為腎病綜合征尿蛋白與血清白蛋白水平52~90%表現(xiàn)為非NS范圍的蛋白尿,血清白蛋白水平正常、多數(shù)為腎病綜合征范圍的蛋白尿,低蛋白血癥常見臨床過程疾病進(jìn)展速度較原發(fā)性FSGS慢。5年腎存活率75%,10年腎存活率50%疾病進(jìn)展速度較ORG相關(guān)性FSGS快。5年、10年腎存活率為50%、25%出現(xiàn)FSGS樣改變的腎小球的比例較原發(fā)性FSGS少(平均12%)較ORG-FSGS多(平均39%)FSGS類型門周型常見非特異性、頂端型、塌陷型常見腎小球肥大診斷ORG的基本條件不一定,約占患者的10%足突融合腎小球表面足突融合常<50%腎小球表面足突融合>50%ORG相關(guān)性與原發(fā)性FSGS的臨床及病理特點比較ORG病理改變與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

有報道出現(xiàn)FSGS樣改變的腎小球的比例與ORG患者的尿蛋白/尿白蛋白水平相關(guān):

出現(xiàn)FSGS改變的腎小球比例越高,尿蛋白排泄越多ORG樣腎臟病理損傷可見于沒有明顯臨床腎損害表現(xiàn)的患者。有些僅有腎小球肥大的ORG患者,臨床卻有顯著的蛋白尿ORG的發(fā)病機(jī)理肥胖誘發(fā)與加重CKD的具體作用機(jī)制尚不明確肥胖導(dǎo)致的腎損害可由肥胖的下游疾病所致,如糖尿病或高血壓有證據(jù)表明腎臟血流動力學(xué)、脂肪組織衍生的脂肪因子的改變在ORG的發(fā)生中具有核心作用ORG的血液動力學(xué)改變

血液動力學(xué)的改變在ORG發(fā)病過程中估計起主要的作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度活化,導(dǎo)致腎小球高濾過、腎小球濾過率升高及腎小管鈉水重吸收增加,從而引起溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至致密斑減少,管球反饋機(jī)制失靈活,入球血管擴(kuò)張,導(dǎo)致腎小球高灌注、高濾過與高壓力。腎臟高灌注起了主要作用:肥胖者GFR及腎血流量分別比對比組高31%與51%。腎臟的高灌注、高濾過與腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓升高,引起腎小球硬化。D’AgatiVD,ect、NatureReview(Nephrology),2016、75CamaraN,ect、NatureReview(Nephrol),2017脂肪組織衍生的脂肪因子脂肪組織可分泌多種脂肪因子,如血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、組織蛋白酶、瘦素、脂聯(lián)素與抵抗素等,均可參與細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)聚集與腎纖維化過程。脂肪細(xì)胞與脂肪中浸潤的巨噬細(xì)胞是血管緊張素的重要來源,循環(huán)中血管緊張素原的水平隨著BMI的升高而增加。肥胖患者存在胰島素抵抗:胰島素能直截了當(dāng)對抗腎上腺素引起的入球小動脈收縮,胰島素抵抗能擴(kuò)張入球小動脈,引起“三高”。異位脂質(zhì)積累、腎竇脂肪沉積增加以上這些效應(yīng)導(dǎo)致腎臟發(fā)生特定的病理變化,最終造成腎小球肥大及局灶性或節(jié)段性腎小球硬化。D’AgatiVD,ect、NatureReview(Nephrology),2016、75脂肪因子在ORG發(fā)病過程中的作用ORG的診斷主要依據(jù)如下:肥胖體型:目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。腎臟損害的臨床表現(xiàn):腎小球性蛋白尿腎臟病理提示腎小球肥大,伴/不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化肥胖的標(biāo)準(zhǔn)(依照BMI水平)WHO標(biāo)準(zhǔn)中國標(biāo)準(zhǔn)

偏瘦<18、5

正常18、5-24、918、5-23、9

超重≥25≥24

偏胖25、0～29、924～27、9

肥胖30、0～34、9≥28

重度肥胖35、0～39、9≥30

極重度肥胖≥40、0BMI:體重指數(shù)體重/身高2

(kg/m2)體重指數(shù)(BMI):易于計算,然而特別難估算脂肪量的分布。腰圍(WC):

WHO建議男性腰圍超過94cm,女性超過80cm為肥胖癥。

2002年中國肥胖問題工作組建議:中國成人,男性腰圍等于或超過85cm,女性腰圍等于或超過80cm為腹部脂肪蓄積的界限。腰臀比(WHR):能更準(zhǔn)確的評估內(nèi)臟脂肪。已證明WHR關(guān)于CKD中肥胖的正確分類優(yōu)于BMI、男性WHR>0、9,女性WHR>0、8可診為肥胖。ORG的治療顯著降低蛋白尿有助于保護(hù)腎功能、延緩腎功能減退阻斷RAAS活性與降低體重是最主要的治療ORG的措施降低體重包括控制飲食、藥物與手術(shù)減肥(bariatricsurgery)控制血壓、糾正代謝紊亂RAAS阻斷劑使用ACEI或者ARB治療蛋白尿的肥胖患者,或者腎活檢確診的ORG患者,可使尿蛋白下降30–80%Mallamaci,F、JASN、2011,22,1122REIN研究:雷米普利降低ESRD的發(fā)生率分別為42%,45%,86%BMI<25kg/m2BMI25~30kg/m2BMI>30kg/m2Mallamaci,F、JASN、2011,22,1122REIN研究:雷米普利降低尿蛋白的作用控制體重

減肥非外科性的干預(yù):低熱量飲食,或者服用藥物減肥(如奧利司他,orlistat)飲食控制減肥:體重下降后尿蛋白可顯著減少。體重下降越多,尿蛋白下降越明顯。RCT研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)過5月的低熱量飲食。體重下降4%,尿蛋白下降達(dá)30%。假如體重下降達(dá)>6–10%,則尿蛋白較基礎(chǔ)值下降可達(dá)>60–70%

Morales,E、Am、J、KidneyDis、2003,41,319體重下降,ORG患者尿蛋白水平顯著下降Morales,E、Am、J、KidneyDis、2