藥物研發(fā)的一些經(jīng)驗(yàn)分享

藥物研發(fā)的一些經(jīng)驗(yàn)分享原料藥制備工藝研究須關(guān)注那些問(wèn)題？答：原料藥制備工藝研究須關(guān)注：合成線路的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)。在申報(bào)的注冊(cè)資料中要求詳細(xì)說(shuō)明研究的背景，制備工藝、路線的依據(jù)。如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說(shuō)明創(chuàng)制的依據(jù)和原理，如是仿制的藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻(xiàn)路線，進(jìn)行分析對(duì)比，詳述所采用路線的理由，并說(shuō)明是如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)。對(duì)合成線路的評(píng)價(jià)是以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定為目的，特別要強(qiáng)調(diào)工藝路線選擇與設(shè)計(jì)的可行性（例如，原料是否易得，合成步驟的長(zhǎng)短，收率的高低，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）、可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）、穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）、先進(jìn)性（所采用線路與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）以及合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等）。2．起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)。在新出臺(tái)的“化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則”中也指明，原料：包括反應(yīng)的起始原料、溶劑、催化劑等。并強(qiáng)調(diào)對(duì)特殊專(zhuān)用中間體應(yīng)提供合法來(lái)源證明及相關(guān)的工藝路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)。在原料藥制備工藝的過(guò)程中，起始原料、反應(yīng)試劑和溶劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑會(huì)直接影響工藝過(guò)程，不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑引入的雜質(zhì)也不同。因此，起始原料選擇的一般原則應(yīng)該是：（1）質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。（2）地特殊的專(zhuān)用中間體，更是強(qiáng)調(diào)要提供相關(guān)的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（3）對(duì)起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)應(yīng)有一定的了解，特別是由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對(duì)具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度。溶劑、試劑的選擇：一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類(lèi)溶劑，控制使用二類(lèi)溶劑。同時(shí)應(yīng)對(duì)所用試劑、溶劑的毒性情況進(jìn)行說(shuō)明，以便于在生產(chǎn)過(guò)程中加以控制。有機(jī)溶劑選擇的詳細(xì)要求可參照化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。合成中間過(guò)程要進(jìn)行控制。對(duì)所采用工藝路線，要求寫(xiě)出詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式（包括立休化學(xué)）、反應(yīng)條件和操作步驟，注明投料量（并注明摩爾數(shù)）、收得率、原料的來(lái)源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并提供工藝流程圖。要詳細(xì)說(shuō)明各步反應(yīng)的終點(diǎn)控制方法，主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法，并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)或圖譜，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物，應(yīng)說(shuō)明其檢測(cè)方法和控制限度。因有機(jī)合成藥物的制備路線一般較長(zhǎng)，所受到的影響因素也較多，因此具體、翔實(shí)的操作步驟和工藝條件是評(píng)價(jià)工藝合理性、質(zhì)量研究方法的可行性的基礎(chǔ)。中間過(guò)程的控制包括：對(duì)中間體的控制和對(duì)工藝條件的控制。中間體的質(zhì)量控制是保證生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可控的重要措施，需要給予充分的重視。FDA把主要中間體歸納為：樞紐中間體（可由不同方法合成的中間體），關(guān)鍵中間體（通常是分子中重要部分第一次形成的中間體，如具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體）及最終中間體（即原料藥合成最終反應(yīng)的前一步）等，強(qiáng)調(diào)了控制這些中間體的質(zhì)量對(duì)保證原料藥質(zhì)量的重要性。有機(jī)溶媒殘留量要地行檢測(cè)。藥物中的殘留溶劑是指在原料藥、賦形劑和制劑生產(chǎn)中使用的，在工藝中未能完全除盡的有機(jī)揮發(fā)性化合物，殘留溶劑是藥物中不可避免的成分。5．工藝的研究要強(qiáng)調(diào)優(yōu)化與放大原料藥生產(chǎn)工藝的研究應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室階段及中試放大兩部分，實(shí)驗(yàn)室階段的小試生產(chǎn)穩(wěn)定后，應(yīng)逐步放大到中試。中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)，是二者之間的橋梁，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可物性、穩(wěn)定性也具有重要意義。明確中試放大的主要任務(wù)；要重視中試規(guī)模的評(píng)價(jià)；要明確工藝優(yōu)化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程；關(guān)注雜質(zhì)的分析、研究工作。在藥物輔料的選擇上有什么一般要求？答：藥物輔料的選擇上一般要求為：主藥與輔料的相容性要進(jìn)行研究。全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品在進(jìn)行處方的篩選、研究時(shí)，應(yīng)重視主藥與輔料相互作用的考察。輔料應(yīng)為“惰性物質(zhì)”，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生反應(yīng)；無(wú)生理活性；不影響主藥含量測(cè)定；對(duì)藥物的溶出和吸收無(wú)不良影響。根據(jù)以上原則，我們?cè)谶x擇輔料時(shí)，首先要進(jìn)行主藥與輔料的相容性研究?？赏ㄟ^(guò)前期的調(diào)研，了解輔料與輔料之間，輔料與藥物之間相互作用的情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。對(duì)于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可進(jìn)行相容性研究。如對(duì)于固體口服制劑：可選若干種輔料，對(duì)輔料用量較大的（如填充等），用主藥：畏料=1:5比例混合，地輔料用量較小的（如潤(rùn)滑劑等），中主藥：輔料=20:1比例混合，取一定量，對(duì)照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的試驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光（4500±500Lux）、高溫（60℃）高濕（90±5%）條件下，放置10天，用HPLC法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無(wú)變化。必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別作平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判斷是原料藥本身的變化還是輔料藥的影響。如條件允許可用熱分板（DTA或DSC）等方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以判斷主藥與輔料是否發(fā)生相互作用。輔料的篩選要擇優(yōu)。（1）要符合藥物的作用機(jī)制。輔料的選擇首先考慮要符合藥物的作用機(jī)制。（2）要符合劑型的特點(diǎn)和要求。（3）要研究輔料理化性質(zhì)對(duì)制劑的影響。輔料理化性質(zhì)的變化可能影響制劑的質(zhì)量，主要包括：分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流動(dòng)性、水分、PH等。對(duì)于緩、控釋制劑中使用的高分子材料，其分子量、黏度的變化可能對(duì)藥物的釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過(guò)程造成的，也可能與輔料供貨來(lái)源有關(guān)。因此，需根據(jù)制劑的特點(diǎn)及藥品的給藥途徑，分析處方中可能影響制劑質(zhì)量的輔料理化性質(zhì)，必要時(shí)應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并注意選擇適宜的供貨來(lái)源，保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定。（4）要關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素。在處方的篩選過(guò)程中，同大多數(shù)藥物一樣，輔料本身也存在一定的毒性，因此也要經(jīng)常關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素。輔料的來(lái)源要規(guī)范。我要對(duì)藥用輔料實(shí)行注冊(cè)審批管理?！端幤纷?cè)管理辦法》第十八章，附錄第二百零四條規(guī)定：“填接接觸藥品的包裝材料和容器、輔料的管理辦法，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局另行制定”。要提供所用輔料的合法來(lái)源。原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國(guó)家有關(guān)主管部門(mén)（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)以及原衛(wèi)生行政部門(mén)）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料。國(guó)產(chǎn)輔料：提供批準(zhǔn)生產(chǎn)的證明文件、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)單位的出廠檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)或申報(bào)單位自檢報(bào)告。進(jìn)口輔料：提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、口岸藥檢所檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)或生產(chǎn)單位自檢報(bào)告。藥物制劑中使用未經(jīng)國(guó)家有關(guān)主管部門(mén)批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述的幾種特殊情況外，均應(yīng)按新輔料申報(bào)注冊(cè)，獲得批準(zhǔn)后方可使用。①申報(bào)單位使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市藥品中使用，但尚未按藥用輔料正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，若僅供自己申報(bào)的制劑品種使用，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》及口岸藥檢所檢驗(yàn)報(bào)告，但申報(bào)單位須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)）及申報(bào)單位的自檢報(bào)告。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料需獲得SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口后，方可用于制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。②對(duì)于制劑中常用、已收載于國(guó)外藥典，但國(guó)內(nèi)尚示批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)輔料藥物制劑中需使用，申報(bào)單位可參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并在充分考慮安全性問(wèn)題的前提下，可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料亦需獲得SFDA生產(chǎn)批件，方可在制劑生產(chǎn)中使用。③一些輔料已在上市制劑中使用，但在現(xiàn)行各國(guó)藥典和國(guó)內(nèi)藥用標(biāo)準(zhǔn)中均未收載，國(guó)內(nèi)也無(wú)正式批準(zhǔn)的藥用規(guī)格產(chǎn)品。藥物制劑中若使用這類(lèi)輔料，應(yīng)提供上市產(chǎn)品中已有使有的依據(jù)，在制訂嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。但在制劑被批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得注冊(cè)批準(zhǔn)。④口服制劑使用的著色劑、矯味劑，若目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)藥用規(guī)格產(chǎn)品，可使用符合國(guó)家食品標(biāo)準(zhǔn)要求的食品添加劑。外用制劑中使用的輔料，若暫無(wú)藥用規(guī)格產(chǎn)品，在充分考慮安全性的前提下，可使用符合國(guó)家化妝品標(biāo)準(zhǔn)要求的輔料。⑤已被批準(zhǔn)生產(chǎn)但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，如應(yīng)用于注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入等制劑，申報(bào)單位應(yīng)提供此種輔料可用于注射等給藥途徑的依據(jù)，并建議在充分考慮安全性的前提下制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)需做進(jìn)一步精制處理。對(duì)一些輔料品種尚需制訂內(nèi)控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)原有地方標(biāo)準(zhǔn)的輔料品種，建議參照現(xiàn)行的國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況，增加切實(shí)可行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)已收入國(guó)外藥典的輔料，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)制訂，但應(yīng)對(duì)不同生產(chǎn)工藝可能引入的雜質(zhì)進(jìn)行分析，必要進(jìn)增加檢查項(xiàng)目。對(duì)國(guó)內(nèi)外藥典均未收載，但在上市制劑中已使用的輔料，制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有詳細(xì)的制訂的依據(jù)，應(yīng)對(duì)輔料生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)進(jìn)行分析，對(duì)有害有毒雜質(zhì)應(yīng)制訂嚴(yán)格的控制方法。對(duì)已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，若用于注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入劑等制劑的，應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加檢查項(xiàng)目或提高相關(guān)的限度要求。對(duì)這些劑型所用輔料制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，建議經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核。輔料若改變給藥途徑或用量超過(guò)常規(guī)用量，需提供安全性方面的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，證明在此途徑或用量下使用的安全性。制劑中輔料一般不應(yīng)顯示藥理活性，如果使用有一定藥理活性的輔料（如氯基酸等），應(yīng)明確其不顯示藥理活性的量，其用量應(yīng)控制在該量之下。地一些特殊情況，需考虎在制劑中對(duì)輔料做相應(yīng)要求。例如靜脈輸液劑中將氯化鈉或葡萄糖等作為等滲調(diào)節(jié)劑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定其含量及鑒別。輔料的用量要合理。應(yīng)了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍。對(duì)某些不常用的輔料，或輔料用量過(guò)大，超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性。對(duì)具有一定藥理活性的輔料，如：抗氧劑L-半胱氨酸（參與細(xì)胞的還原過(guò)程和肝臟內(nèi)磷脂的代謝）；穩(wěn)定劑枸櫞酸（具有抗凝血作用）應(yīng)明確其不顯示藥理活性的量，其用量應(yīng)控制在該量之下。制劑工藝研究的一般原則有哪些？答：制劑工藝研究的一般原則為：制備工藝的選擇。在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，應(yīng)綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，來(lái)選擇適宜的制備工藝。（1）應(yīng)考慮劑型的因素。制備工藝是基于具體劑型的，通過(guò)對(duì)所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點(diǎn)，選擇適宜研究新工藝。制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇還應(yīng)充分考慮工藝放大過(guò)程中的可延續(xù)性。如片劑的常用制備工藝有：①濕法制粒工藝：最常有的片劑制備工藝，但不宜用于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥和。②干法制粒工藝：有于熱敏性物料及遇水易分解的藥物。③直按壓片：工藝簡(jiǎn)便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物，但對(duì)物料的流動(dòng)性、可壓性要求高④干式顆粒壓片：對(duì)濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，了可用于含藥較少物料。⑤雙層片：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑。膠囊劑的常用制備工藝有：①粉末直接填充。②顆粒填充。③小丸填充。（2）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)。

選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì)。如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和/或生物利用度，制備工藝應(yīng)注意避免引起藥物晶型的改變。遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應(yīng)盡量避免水分、溫度的影響。（3）兼顧擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)。

擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)也是工藝選擇中需考慮的重要因素。如：制備零級(jí)緩控釋制劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝較難達(dá)到質(zhì)量要求，但若采用滲透泵技術(shù)就會(huì)有較大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，較易達(dá)到各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的要求。工藝參數(shù)的確定?；镜闹苽涔に囘x擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過(guò)試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù)。

常見(jiàn)的工藝參數(shù)有：①藥物粉碎的具體方法，粒度要求；②藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時(shí)間；③片劑濕法制粒時(shí)黏合劑的加入量及加入方法；④濕顆粒的干燥溫度及時(shí)間；⑤片劑片壓力；⑥包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間；⑦注射劑的滅菌溫度及時(shí)間；3．工藝的驗(yàn)證。制備工藝的驗(yàn)證包括工藝研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證。尤其應(yīng)關(guān)注所用工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)，如放大生產(chǎn)后所用工藝是否可生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，工藝是否穩(wěn)定，是否可控等。（1）工藝研究階段的驗(yàn)證。工藝研究階段驗(yàn)證的目的是為了保證生產(chǎn)過(guò)程中藥品的質(zhì)量及其重視性。研究重點(diǎn)為：確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過(guò)程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。下面為制劑基本的評(píng)價(jià)項(xiàng)目：片劑：外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量、顆粒流動(dòng)性（休止角）量均勻度（小劑量片劑）膠囊劑：外觀、內(nèi)容物的流動(dòng)性（休止角）、溶出度或釋放度、含量均勻度（小劑量膠囊）、有關(guān)物質(zhì)、含量顆粒劑：性狀、粒度、溶也度、有關(guān)物質(zhì)、含量、溶化劑、干燥失重注射劑：外觀、色澤、澄明度、PH、滲透壓、含量、有關(guān)物質(zhì)滴眼劑：溶液型：性狀、可見(jiàn)異物、PH、滲透壓、含量、有關(guān)物質(zhì)混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、PH、有關(guān)物質(zhì)、含量軟膏劑、乳膏劑：性狀、粒度（混懸型）、粘度、有關(guān)物質(zhì)、含量口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑：溶液型：性狀、色澤、澄清度、PH、有關(guān)物質(zhì)、含量混懸型：性狀、沉降體積比、PH、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、干燥失重（干燥懸劑）乳劑型：性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量、含量均勻度貼劑：性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量凝膠劑：性狀、PH、粒度（混懸型）、含量、有關(guān)物質(zhì)、含量栓劑：外觀、融變時(shí)限、溶出度或釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)主要的工藝參數(shù)為：①溶劑配比及溶解方法②混合泵流速、混合比率、濾膜張數(shù)、濾膜孔徑對(duì)脂質(zhì)體粒徑的影響③擠壓器個(gè)數(shù)對(duì)系統(tǒng)壓力的影響④循環(huán)泵的轉(zhuǎn)速、柱壓對(duì)超濾速度的影響⑤洗液體積對(duì)溶劑的殘留的影響（2）放大生產(chǎn)對(duì)工藝的驗(yàn)證。放大生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證是實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段；藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)；也是制劑工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的途徑。研究中應(yīng)注意以下事項(xiàng)：對(duì)數(shù)據(jù)的詳實(shí)記錄和積累；關(guān)注前期研究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究或改進(jìn)。穩(wěn)定性研究因注意那些問(wèn)題。答：穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥后果化性質(zhì)、劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行，須注意以下幾個(gè)問(wèn)題：1．樣品的批次和規(guī)模。一般地，影響因素試驗(yàn)月采用一批樣品進(jìn)行，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行。穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。對(duì)于中試規(guī)模如何界定的問(wèn)題，在家在理解上也各不相同。應(yīng)該說(shuō)，如何定義中試規(guī)模不能簡(jiǎn)單地從每批產(chǎn)品數(shù)量上理解，判斷一個(gè)工藝是否達(dá)到中試的根本點(diǎn)應(yīng)該有兩點(diǎn)：一是該工藝所用的儀器設(shè)備及操作流流程應(yīng)與大生產(chǎn)一致，不同之處僅在于規(guī)模比大生產(chǎn)??；二是規(guī)模與大生產(chǎn)不能相差過(guò)大。包裝及放置條件。穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能遇到的環(huán)境因素。原料藥和藥物制劑應(yīng)與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。穩(wěn)定性考察放置條件應(yīng)考慮劑型、包材等多種因素。如：半透過(guò)性容器包裝（塑料瓶、多層非PVC共擠袋）內(nèi)的制劑，除了對(duì)常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行考察外，還應(yīng)該對(duì)其可能發(fā)生的水的損失進(jìn)行評(píng)價(jià)。此類(lèi)產(chǎn)品的加速試驗(yàn)應(yīng)在較低的相對(duì)濕度的條件下進(jìn)行，如：20%RH，以驗(yàn)證是否存在水分的丟失?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品的需求量變化?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于對(duì)藥品性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、穩(wěn)定性趨勢(shì)評(píng)價(jià)的要求而設(shè)置。如長(zhǎng)期試驗(yàn)中，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)軒要考慮藥品的穩(wěn)定性物點(diǎn)和劑型特點(diǎn)。對(duì)某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)?？疾祉?xiàng)目。在設(shè)計(jì)研究方案時(shí)應(yīng)注意考察項(xiàng)目的齊全性，以便全面反映產(chǎn)品的質(zhì)量變化。藥物的穩(wěn)定性一般包括物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性及微生物穩(wěn)定性三個(gè)方面。物理穩(wěn)定性是指藥品因物理變化而引起的穩(wěn)定性改變，如片劑的硬度、外觀的改變，混懸液沉降體積比的改變，軟膏的分層等。微生物穩(wěn)定性是指因微生物的大量生長(zhǎng)而引起的藥品質(zhì)量的變化，如未經(jīng)滅菌處理、或滅菌不徹底所致的藥品的霉變、產(chǎn)生惡臭和異味等。化學(xué)穩(wěn)定性系指藥品的化學(xué)質(zhì)所產(chǎn)生的改變。我們?cè)诜€(wěn)定性考察中，一般比較關(guān)注藥品的化學(xué)穩(wěn)定性，但對(duì)物理穩(wěn)定性與微生物穩(wěn)定性的變化卻不夠重視。藥審中心在電子刊物關(guān)于“化學(xué)藥穩(wěn)定性申報(bào)要求的常見(jiàn)問(wèn)題答疑”中建議：申報(bào)小針、粉針、輸淮劑的穩(wěn)定性研究除進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、有關(guān)物質(zhì)等考察外，為了保證效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量，需在效期末增加無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等的考察。另外還應(yīng)根據(jù)原料藥的結(jié)構(gòu)與制劑的特性設(shè)定必要的特異性的檢測(cè)項(xiàng)目。對(duì)分析方法的要求。評(píng)價(jià)指標(biāo)所用的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，具有一定的專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度等。方法的確定和方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究工作進(jìn)行?！帮@著變化”的概念。穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行試驗(yàn)。一般來(lái)說(shuō)，原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括：①性狀，如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，晶型、水分等變化超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；②含量測(cè)定超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；③有關(guān)物質(zhì)，如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；④結(jié)晶水發(fā)生變化；制劑的“顯著變化”應(yīng)包括：①含量測(cè)定中發(fā)生5%的變化；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測(cè)過(guò)程的效價(jià)指標(biāo)；②藥品的任何一個(gè)降解產(chǎn)物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；③性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)快、硬度、每次給藥劑量等）超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；④pH值超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；⑤溶出度或釋放度超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；對(duì)包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品：在經(jīng)過(guò)30℃(±2℃)/40%(±5%)RH條件下平衡放置3個(gè)月后，與其初始值發(fā)生5%的水分減少被認(rèn)為是“顯著變化”。需要重新配制使用藥品的穩(wěn)定性要求。對(duì)注射用粉針劑、溶液片劑等應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。方法：在實(shí)際使用條件下的時(shí)間周期內(nèi)，采用溶解或者稀釋后的制劑產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，在試驗(yàn)起始點(diǎn)、中間時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)分別檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。8．多劑量產(chǎn)品的使用，拆封后的穩(wěn)定性考察。對(duì)于多劑量產(chǎn)品的使用，拆封后產(chǎn)品暴露于外界環(huán)境因素，可能變得不穩(wěn)定，容易使微生物超標(biāo)，產(chǎn)生降解產(chǎn)物等；為保證產(chǎn)品的安全、有效，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，將研究的結(jié)果寫(xiě)入使用說(shuō)明書(shū)?？疾斓臉悠罚哼x擇1-3批中試的樣品，其中有一批應(yīng)臨近效期末；如果是多規(guī)格、多包裝產(chǎn)品，應(yīng)選擇最容易產(chǎn)生變化的規(guī)格和包裝樣品進(jìn)行試驗(yàn)。模擬臨床使用方法和環(huán)境，考察多次拆封后的穩(wěn)定性?？疾祉?xiàng)目應(yīng)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致，包括樣品的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)。注意考察時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)。五、如何進(jìn)行復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究？答：復(fù)方制劑雜質(zhì)的產(chǎn)生和控制較為復(fù)雜，雜質(zhì)分析和定量方式尚需進(jìn)一步探討，本指導(dǎo)原則暫不載入此部分內(nèi)容。復(fù)方制劑雜質(zhì)的研究的思路可參照本指導(dǎo)原則的基本精神展開(kāi)，并作如下關(guān)注：主藥的穩(wěn)定性：將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（尤其已知雜質(zhì)）作為雜質(zhì)研究檢測(cè)的重要內(nèi)容；無(wú)法兼顧其他雜質(zhì)時(shí)，首先保證此類(lèi)雜質(zhì)監(jiān)控。主藥之間、主藥與輔料之間的相容性：主藥之間的相互作用，應(yīng)作為復(fù)方制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)。測(cè)方法：HPLC法具有更加重要作用。專(zhuān)屬性：成份多極性相差較大時(shí)，梯度洗脫法可加以研究采用；仍不能滿(mǎn)足檢測(cè)時(shí)，采用不同色譜系統(tǒng)分別測(cè)定，但要注意避免雜質(zhì)的漏檢和重復(fù)計(jì)算。靈敏度：吸收波長(zhǎng)要兼顧各成份的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。各雜質(zhì)的UV吸收相差較大時(shí)可采用不同檢測(cè)波長(zhǎng)分別測(cè)定，或換用通用型檢測(cè)器?？刂?、源頭控制及過(guò)程控制的相互結(jié)合包括：建立有效的雜質(zhì)檢測(cè)方法，是實(shí)現(xiàn)復(fù)方制劑雜質(zhì)控制的重要內(nèi)容。確實(shí)無(wú)法同時(shí)檢測(cè)雜質(zhì)時(shí)，對(duì)不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（尤其已知雜質(zhì)）進(jìn)行檢控也可達(dá)到雜質(zhì)控制的目的。通過(guò)原料藥的源頭控制及制備工藝的過(guò)程控制實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)控制有時(shí)是一行之有效的方法，但要經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證并制訂切實(shí)可行的控制措施（GMP、SOP）。六、在殘留溶濟(jì)研究中需注意哪些問(wèn)題？答：在殘留溶劑研究中需要關(guān)注以下六個(gè)問(wèn)題：1．藥典附錄中無(wú)限