腺相關(guān)病毒載體基因治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則2024

技術(shù)指導(dǎo)原則 （一）前言 （二）適用范圍 （一）研究目的 （二）基本原則 （三）非臨床研究的重要關(guān)注點 （一）藥理學研究 1體內(nèi)基因治療產(chǎn)品一般選用適當?shù)妮d體或轉(zhuǎn)染方式將外源基因（或基因編輯工具）導(dǎo)入人體，通過替代、補償、阻斷、修正特定基因以達到治療疾病的目的。腺相關(guān)病毒面的優(yōu)勢，成為體內(nèi)基因治療領(lǐng)域研究和應(yīng)用之一。23AAV載體產(chǎn)品的非臨床安全性研究一般應(yīng)當在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認證的機構(gòu)開展，并遵（三）非臨床研究的重要關(guān)注點4研究或開展新的非臨床研究。過程中保持產(chǎn)品特性的一致性對于有效性和安全性至關(guān)重當無法采用臨床擬用產(chǎn)品進行動物試驗而采用攜帶動代產(chǎn)品與臨床擬用產(chǎn)品的相似性及其對非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測性載體攜帶的目的基因的轉(zhuǎn)錄和/或表達可行性及其表達產(chǎn)物5載體產(chǎn)品的免疫耐受性4）動物的解剖學和病理/生理學特征與擬定適應(yīng)癥人群的相似性5）臨床擬用給藥途徑、給藥方式的可行性。品給藥后的體內(nèi)暴露，進而影響對有效性和安全性的評價。暴露的可能影響，盡量選擇預(yù)存抗體陰性的動物用于試驗。在某些情況下可以考慮使用動物源性替代產(chǎn)品，例如，當來自目的基因的蛋白質(zhì)由于生物活性的種屬差異而不能6能對兒科人群發(fā)育中的器官系統(tǒng)帶來較大的安全性風險時，非臨床研究中的給藥方式/途徑應(yīng)能最大程度模擬臨床4.組織趨向性和體內(nèi)存續(xù)性趨向性的差異會影響動物試驗對有效性和安全性的預(yù)測價AAV載體產(chǎn)品攜帶的目的基因及其表達產(chǎn)物在靶器官/組織中的長期存續(xù)性，是該類產(chǎn)品起效的關(guān)AAV載體產(chǎn)品及其表達產(chǎn)物在非靶部位的存續(xù)則可能帶來目的基因及其表達產(chǎn)物的存續(xù)性。7理學試驗中。整合試驗設(shè)計有助于闡明藥代動力學、藥效、（一）藥理學研究作用機制，提示其在擬定患者人群中使用的生物學合理性。品的有效性潛力。AAV載體產(chǎn)品的生物分布研究信息對提示其有效性和8分布研究。品最終發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)為目的基因的表達產(chǎn)物，因此，AAV載體產(chǎn)品生物分布研究的組織應(yīng)至少包括給藥部9據(jù)給藥途徑和同類品種信息所提示的潛在毒性靶器官增加落研究。脫落研究可整合至生物分布研究或其（三）非臨床安全性研究或不進行，應(yīng)提供充分的理由。在必要時，充和追加的安全藥理學試驗。分析對具體神經(jīng)功能影響的可能性，可單獨開展試驗評價，也可結(jié)合在藥效學試驗或毒理學試驗中設(shè)置相應(yīng)的檢測指齒類動物）的非臨床安全性信息。若僅采用一種相關(guān)動物，2.2分組和劑量設(shè)計試驗中的給藥方案應(yīng)最大程度地模擬臨床擬用給藥方毒理學試驗的給藥次數(shù)一般基于擬定的臨床給藥次數(shù)2.4檢測指標中納入少量預(yù)存抗體滴度低的動物時，應(yīng)評估預(yù)4.遺傳毒性中，可能會導(dǎo)致宿主遺傳物質(zhì)改變和后續(xù)不良生物學效應(yīng)。標準的嚙齒類動物致癌性試驗一般不適用于評價AAV瘤發(fā)生相關(guān)的組織病理學發(fā)現(xiàn)4）生產(chǎn)體系中可能存在的征等信息評估潛在的生殖和發(fā)育毒性風險。生殖在體內(nèi)存續(xù)時間、目的基因及其表達產(chǎn)物表達的相關(guān)信息的總觀察期限不短于6個月，但是在可行的情況下或者是為需要通過多個解剖時間點來考察藥物引起的毒性反應(yīng)特征是，在一項試驗中不一定需要或能夠包括所有解剖時間點，可以在不同觀察期限試驗中涵蓋這些時間點。導(dǎo)致該組織或器官出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)的時間點可能不一致，因此需基于所要考察的預(yù)期毒性反應(yīng)的特點設(shè)置合適的解[2]NMPA.重組腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)品臨床試genetherapyproducts.2013.bacteria-Basedgenetherapyandoncolyticproducts.2015.[5]FDA.Recommendati[6]EMA.Guidelineonnon-clinicaltestingtransmissiongenetransfervectors.2007