造血干細胞移植后的感染

造血干細胞移植(yízhí)后的感染北京大學(xué)(běijīnɡdàxué)血液病研究所黃曉軍共七十頁

宿主免疫(miǎnyì)功能

感染病原菌

抗菌藥物(yàowù)共七十頁HSCT宿主(sùzhǔ)特點大量免疫抑制的應(yīng)用免疫功能尚未恢復(fù)原發(fā)疾病及其治療(zhìliáo)靜脈導(dǎo)管及高營養(yǎng)

共七十頁北京大學(xué)(běijīnɡdàxué)血研所資料2005.1-2006.6N=251共255次allo-HSCT共162例患者移植后發(fā)生發(fā)熱，總發(fā)病率64.5%，累計(lèijì)發(fā)生322例次發(fā)熱中位時間為40（1～365）天，平均發(fā)熱持續(xù)時間為8.4天。其中感染性發(fā)熱為233例次，占72.4%，非感染性發(fā)熱89例次，占27.6%。共七十頁

感染(gǎnrǎn)部位構(gòu)成共七十頁HSCT患者感染(gǎnrǎn)的特點

感染病原廣泛臨床癥狀和體征方面常常(chángcháng)不典型，需要與一些非感染性疾病相鑒別病原學(xué)檢查的陽性率低往往疾病進展迅速，常規(guī)治療效果差，病死率高共七十頁發(fā)熱(fārè)對生存率的影響

251例患者(huànzhě)中，26例在移植后1年內(nèi)死亡，死亡患者(huànzhě)全部在移植后曾經(jīng)發(fā)生發(fā)熱無發(fā)熱組患者無1例死亡發(fā)熱組患者1年總體生存率為84%，低于無發(fā)熱組的100%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000）共七十頁-15+90+60+1200+30CVC相關(guān)性感染(gǎnrǎn)G-桿菌(gǎnjūn)念珠菌或曲霉菌單純皰疹CMV帶狀皰疹肺孢子蟲to12mth特發(fā)性肺炎移植后不同時期病原特點共七十頁造血(zàoxuè)干細胞移植后的

巨細胞病毒感染

概述(ɡàishù)CMV病的臨床表現(xiàn)CMV疾病的診斷CMV疾病的治療與預(yù)防共七十頁包膜糖蛋白包膜雙層膜雙股DNA240ka-pairs)20面體衣殼披膜共七十頁潛伏性感染(gǎnrǎn)增殖性感染(gǎnrǎn)

（無癥狀）

CMV病免疫功能降低免疫功能降低

免疫功能正常

免疫功能正常

幾乎100%成人HSCT后45-86%HSCT患者21-43%共七十頁CMV感染(gǎnrǎn)

(1999.8-2001.7n=131)

69.7%34(12-120)

32.5%60(21-360)35.1%CMV-DNA血漿(xuèjiāng)CMV病發(fā)病率死亡比率

例數(shù)(%）出現(xiàn)時間（天） 中位(范圍)LPXuetal2002共七十頁CMV病影響(yǐngxiǎng)存活率

(1999.8-2001.7n=131)

移植(yízhí)后時間（天）CMV病組(47.31%)無CMV病組(86.59%)

累積存活率P=0.001LPXuetal2002共七十頁CMV病CMV肺炎(fèiyán)CMV胃腸炎CMV視網(wǎng)膜炎CMV腦炎共七十頁CMV疾病(jíbìng)的診斷相應(yīng)的臨床癥狀病理/影象學(xué)病原學(xué)證據(jù)病毒培養(yǎng)抗體:IgG、IgM抗原血癥：PP65核酸測定(cèdìng)：CMV-DNA，CMV-mRNA(wbc,serum,plasma,BAL，咽，尿)定量 或半定量共七十頁異基因HSCT后

CMV腸炎(chángyán)的臨床分析許蘭平等中華(Zhōnghuá)內(nèi)科雜志2001，40（8）：548病理診斷聯(lián)合治療6/6有效最早5天顯效，中位17天共七十頁巨細胞和包涵(bāohɑn)體共七十頁異基因(jīyīn)HSCT后CMV視網(wǎng)膜炎一例路瑾黃曉軍陸道培中華(Zhōnghuá)血液學(xué)雜志2003，24（6）：312URD-BMT后IV-GVHD后發(fā)熱，視力進行性下降血尿CMV多次陽性黃斑水腫，視網(wǎng)膜片狀出血FOSCARNET有效共七十頁共七十頁潛伏性感染者增殖性感染(gǎnrǎn)

（無癥狀期）

CMV病普遍(pǔbiàn)預(yù)防預(yù)防策略：普遍預(yù)防共七十頁CMV感染(gǎnrǎn)的預(yù)防一般(yībān)預(yù)防措施

陰性供者/陰性血照射/+去WBCIVIG大蒜藥物預(yù)防

普遍預(yù)防搶先治療其他

病毒特異性CTL CMV疫苗共七十頁CMV感染(gǎnrǎn)的藥物預(yù)防DHPG：-9至-2天10mg/kg/d大蒜素：+1至+30天1mg/kg/d定期(dìngqī)檢測Pre-emptivetherapy

北京大學(xué)血液病研究所共七十頁預(yù)防(yùfáng)治療：DHPGvs空白對照

郭乃欖等中華(Zhōnghuá)血液學(xué)雜志1999，20（8）

II期臨床：CMV感染：用藥預(yù)防組vs對照組0/20vs5/20 P<0.05副作用：預(yù)防組白細胞下降4/20,血小板下降 3/20,同時下降2/20.共七十頁增殖性感染(gǎnrǎn)

（無癥狀期）

CMV病Pre-emptivetherapy

LPXu2002預(yù)防策略(cèlüè)：搶先治療共七十頁DaysaftertransplantationAccumulativeincidenceofCMVdisease

血漿CMV-DNA陽性患者(huànzhě)CMV病的累積發(fā)生率

Morethan2times(47.25%)Once(31.26%)never(15.56%)XuLPetal.2002P=0.01共七十頁搶先(qiǎngxiān)治療檢測方法

定量檢測血漿CMV-DNA,每周1次,>6X102為陽性 DHPGorFoscarnet至連續(xù)(liánxù)兩周病毒陰轉(zhuǎn),陰轉(zhuǎn)率75% *DHPG:5mg/kgq12h *Foscarnet:60mg/kgq8h

北京大學(xué)血液病研究所共七十頁搶先(qiǎngxiān)治療對CMV病發(fā)生率的影響（PV-PCR陽組n=89)CMV病的累積(lěijī)發(fā)生率

移植后時間（天）治療后PV-PCR仍（+）(75%)PV-PCR陽性未治療(42.95%)治療后PV-PCR轉(zhuǎn)（-）(30.65%)P=0.0009(Breslow)LPXuetal2002共七十頁CMV病的治療(zhìliáo)無對照研究，無標(biāo)準(zhǔn)療程一般誘導(dǎo)(yòudǎo)3-4周，維持4周CMV-IP：IVIG+DHPGorFoscarnet其他：DHPGorFoscarnet耐藥：二線治療：cidofovirorDHPG+Foscarnet（全量）共七十頁CMV肺炎(fèiyán)誘導(dǎo) DHPG+foscarnet(全量)至少2周,癥狀改善或抗 原陰轉(zhuǎn)IVIG500mg/kgqodX2周

維持 DHPG或foscarnet3周,DHPG預(yù)防至+90天

*當(dāng)兩種藥物都不能耐受全量時可聯(lián)合用以下方案: DHPG5mg/kgIVq24h或foscarnet60mg/kgIVq12h *ANC<2000，檢測(jiǎncè)，G-CSF，仍下降，換藥 *G-CSF應(yīng)用ANC<1500，foscarnet

MDACC共七十頁常規(guī)(chángguī)治療

起始治療:DHPG5mg/kgq12h2~3周 維持治療:每周用藥(yònɡyào)5天，2~3周或適當(dāng)延長

重癥患者同時聯(lián)合應(yīng)用IVIG10~20g/d10-14d 如果患者出現(xiàn)明顯血象下降或更昔洛維治療無效，可以換用foscarnet，劑量120~180mg/kg.d,部分患者需要兩藥的聯(lián)合治療北京大學(xué)血液病研究所共七十頁

IP以外的CMV感染(gǎnrǎn)

(eg.消耗綜合征,胃腸炎,腦炎)

誘導(dǎo):DHPGorFoscarnet至少(zhìshǎo)2周,癥狀改善或 抗原陰轉(zhuǎn)

維持：3周DHPG或forscarnet,然后用DHPG 預(yù)防至+90天MDACC共七十頁造血(zàoxuè)干細胞移植后的真菌感染

概述診斷標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)治療及常用藥物典型病例共七十頁侵襲(qīnxí)性真菌感染發(fā)病風(fēng)險因素放化療導(dǎo)致的皮膚粘膜破壞靜脈插管廣譜抗生素的長期應(yīng)用遷延的粒細胞減少期受者血清學(xué)CMV（+）移植物抗宿主(sùzhǔ)病應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素（>1mg/kg/dX21d)共七十頁HSCT后IFI的發(fā)生率12PappasPG,Transnet,IDSA2005共七十頁近兩年本所骨髓移植

患者(huànzhě)一般資料移植總例數(shù)：230例患者性別：男149例、女81例平均年齡：32.91±11.17歲原發(fā)疾病(jíbìng)：CML86例，ALL57例AML52例，MDS19例SAA4例，NHL4例MM3例，CEL2例其他3例共七十頁移植后患者(huànzhě)侵襲性真菌

感染發(fā)生率統(tǒng)計真菌感染(gǎnrǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：高危因素＋臨床表現(xiàn)＋影像學(xué)證據(jù)真菌培養(yǎng)陽性高危因素＋臨床表現(xiàn)＋抗真菌治療有效或真菌感染總發(fā)病率：15.7%共七十頁侵襲性真菌(zhēnjūn)感染發(fā)生率統(tǒng)計確診病例：36例可疑(kěyí)感染病例：11例共七十頁血液病/惡性腫瘤患者(huànzhě)

侵襲性真菌感染

診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版)中國侵襲性真菌(zhēnjūn)感染工作組中華內(nèi)科雜志編委會共七十頁IFI診斷(zhěnduàn)的三個級別確診IFI臨床診斷IFI擬診IFI共七十頁IFIs診斷的確定性分級

（宿主(sùzhǔ)因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)和微生物標(biāo)準(zhǔn)）：共七十頁HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10共七十頁曲霉GM抗原系列(xìliè)監(jiān)測n=362高危粒缺病人(bìngrén)SandwichELISA≥2times/w,11.7%陽性30provenIA,9probableIA,264withnoIA敏感性 89.7%特異性 98.1%陽性預(yù)測值PPV 87.5%陰性預(yù)測值NPV 98.4%MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10共七十頁(1→3)-β-D-葡聚糖檢測(jiǎncè)(G試驗)是酵母菌及絲狀真菌細胞壁上的一種成分能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗結(jié)果陰性隱球菌、毛霉菌除外已在美國FDA以及一些歐洲(ōuzhōu)國家得到批準(zhǔn)

共七十頁(1→3)-β-D-葡聚糖檢測(jiǎncè)(G試驗)沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)β-D-葡聚糖：-血液透析-使用血制品（白蛋白、丙球）-使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽性(yángxìng)結(jié)果出現(xiàn)較晚共七十頁IFI治療(zhìliáo)的三個級別確診IFI臨床診斷IFI擬診IFI確診(quèzhěn)后治療預(yù)防治療經(jīng)驗性治療臨床診斷治療/搶先治療伊曲/氟康唑

伊曲/二性/伏立/卡泊根據(jù)臨床推斷菌種共七十頁膜功能(gōngnéng)（與細胞膜固醇結(jié)合）多烯類:

AmphotericinB AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB) Nystatin Liposomalnystatin影響麥角固醇合成(héchéng)（與細胞色素P450酶有特異性）

Fluconazole Itraconazole Voriconazole

Ravuconazole Posaconazole

細胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）Echinocandins:

Caspofungin

Micafungin Anidulafungin核酸代謝5-fluorocytosineWalsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).

抗真菌藥物的靶向治療共七十頁共七十頁常用(chánɡyònɡ)抗真菌藥物的用法氟康唑:400mgd1,以后200~400mg/d伊曲康唑:注射液d1-2,200mgq12h,以后200mgqd一般14天可以根據(jù)臨床情況調(diào)整，以后改為口服液序貫治療二性B（普通(pǔtōng)）:每天0.5~1mg/kg，從小劑量開始逐漸增加至足量，需要嚴(yán)密監(jiān)測患者的腎功能和血鉀水平共七十頁常用(chánɡyònɡ)抗真菌藥物的用法二性B脂質(zhì)體:可以用到3mg/kg，同樣需要從低劑量開始伏立康唑:6mg/kgq12hd1，以后4mg/kgq12h維持,可以換用口服(kǒufú)劑型卡泊芬凈:70mgd1，之后50mgqd米卡芬凈:50~150mg/d，共七十頁肺曲霉菌感染(gǎnrǎn)1例42/M,MDS-M6同胞HLA3/6相合(xiānɡhé)異基因骨髓移植術(shù)＋12天植活+20天胸膜炎癥狀,雙肺球形高密度影，霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治療共七十頁

2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶(bìngzào)共七十頁伊曲康唑療程(liáochéng)：158天伊曲康唑劑量：0.2克/天共七十頁肺孢子(bāozǐ)蟲病1例男性,淋巴瘤IV期母供髓＋44天發(fā)熱(fārè)，體溫38oC,咳嗽，咳黃痰，呼吸困難,血氧分壓41mmHg肺CT如下:共七十頁李xx肺部CT表現(xiàn)共七十頁

診斷為肺孢子菌肺炎

+44d給予(jǐyǔ)復(fù)方新諾明4.0/日+46d體溫降至37.8oC,咳嗽，咳黃痰及呼吸困難減輕＋48d體溫降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困難消失＋55d血氧分壓123mmHg共七十頁李xx肺部CT表現(xiàn)共七十頁肺部念珠菌感染(gǎnrǎn)1例12/M,ALL-HSCT+276d無明顯(míngxiǎn)誘因出現(xiàn)咳嗽,咳黃色痰,伴胸悶﹑呼吸困難呼吸頻率50次/分，血氧分壓：53.8mmHg2次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌靜點二性霉素B(總量近500mg)后,癥狀好轉(zhuǎn),呼吸困難消失，血氧分壓85mmHg共七十頁治療(zhìliáo)前+286d共七十頁治療(zhìliáo)后+332d共七十頁手術(shù)(shǒushù)干預(yù)

急性咯血為了獲得組織學(xué)診斷預(yù)防已有血管累及的真菌病灶(bìngzào)出血內(nèi)科治療病灶不吸收共七十頁患者(huànzhě)一般資料26/F，B-ALL,母供女，HLA3/6HSCT+14d白細胞植活103d,發(fā)熱、咳嗽、咳痰，右側(cè)(yòucè)胸腰部疼痛

右肺中部濕羅音，呼吸音減弱,