EASL乙肝管理指南解讀-課件

2017年版乙型肝炎防治指南解讀株洲市中心醫(yī)院感染內科龍云鑄

1ppt課件最大的亮點：乙肝自然史的更新2ppt課件

2017年4月19-23日，第51屆歐洲肝病年會在荷蘭阿姆斯特丹召開.本次會議上，發(fā)布了最新版的乙肝防治指南。距離上一版，時隔五年，這一次的指南來得似乎有點晚，但好貨永遠不會缺席，這次的指南匯集了2012年以來的最新研究成果。新版指南最引人注目的變化莫過于乙肝自然史的更新，這次概念的變化之大，甚至可以說有點顛覆性。新版指南取消了過去十幾年來我們常說的乙肝自然史分期：免疫耐受期、免疫清除期、低復制期和再激活期。取而代之的是：HBeAg陽性慢性HBV感染、HBeAg陽性慢性乙型肝炎、HBeAg陰性慢性HBV感染、HBeAg陰性慢性乙型肝炎和HBsAg陰性期。3ppt課件最大的亮點：乙肝自然史的更新分期病毒學特征生化改變組織學特征HBeAg陽性慢性HBV感染HBeAg陽性，HBVDNA高載量(veryhigh)，高水平的HBV整合。肝功能持續(xù)正常(<40IU/L)肝臟組織學沒有炎癥或者纖維化HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陽性，HBVDNA高載量(high)肝功能異常肝臟組織學有中-重度的炎癥和加速進展的纖維化HBeAg陰性慢性HBV感染抗HBe抗體陽性，HBVDNA載量無法檢測或低拷貝(<2000IU/L)肝功能持續(xù)正常肝臟組織學沒有炎癥或者纖維化HBeAg陰性慢性乙型肝炎抗HBe抗體陽性，HBVDNA持續(xù)或波動性地中~高載量肝功能持續(xù)或波段性的異常肝臟組織學顯示炎癥和纖維化HBsAg陰性期HBsAg陰性，抗HBc抗體陽性，伴或不伴有抗HBs抗體陽性，通常HBVDNA不可檢測肝功能持續(xù)正常可在肝臟內檢出HBVDNA(cccDNA)4ppt課件慢性HBV感染患者的自然史及評估5ppt課件慢性HBV感染是一個動態(tài)過程，反映了HBV復制與宿主免疫應答之間的相互作用，并非所有慢性HBV感染均存在慢性肝炎（CHB）。慢性HBV感染自然史簡要分為5期，考慮的因素包括：HBeAg，HBVDNA，轉氨酶(ALT)，肝臟炎癥的存在或缺失這個新分期命名最重要的依據(jù)就是兩個字：炎癥。沒有炎癥，定義為感染；有炎癥，則定義為慢性肝炎。簡單、直接、酸爽！炎癥如何來界定？除了肝功能，關鍵還是肝組織學的病理改變。

指南還特別強調了年齡在HBV感染轉歸和疾病進展中的重要作用。一個個體免疫功能是會隨著年齡的變化而變化的，所以一定要在一段時間內動態(tài)地看待一個具體的患者。6ppt課件指南在下自然史定義前，特別講了一段話：

However,despitethisnomenclature,inasignificant

numberofpatients,asingledeterminationofHBV

replicationmarkersaswellasdiseaseactivitymarkersdoesnot

allowanimmediateclassificationtooneofthephases.Serial

monitoringofserumHBeAg,HBVDNAandALTlevelsisrequired

inmostinstancesbutevenafteracompleteassessment,some

subjectsfallintoanindeterminategreyareaandmanagement

needstobeindividualised.盡管這種命名可以描述大多數(shù)患者，單次測定HBV復制標志物，以及疾病活動標志物，并不能允許立即將患者分入其中的一期。完整評估后，需要連續(xù)監(jiān)測血清HBeAg，HBVDNA及ALT，一些患者可能分入不確定灰色區(qū)，需要個體化處置。慢性HBV感染分期并非一定序貫分期7ppt課件

這段話簡直就是神來之筆，凸顯了指南制定者的嚴謹和實事求是。有時候強行要去定義某一個特定的患者是處于哪個時期，是有困難的，也不一定明智。一切因人、因時而改變，也許時間會證明一切。

而新版指南對于自然史的定義最重要的區(qū)別點在于不再提“免疫”二字。并非說和免疫沒有半毛錢關系，恰恰相反，沒有免疫，也就沒有肝炎。而是免疫耐受、免疫清除的概念已經掩蓋了許多真相，過去5年來的研究成果越來越挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的免疫耐受的觀點，Itistimetochange!8ppt課件一直以來，我們都持這樣一種觀念：圍生期和兒童期感染HBV，由于免疫系統(tǒng)不成熟，無法清除HBV，HBV感染得以持續(xù)而慢性化；而成人期感染HBV，由于免疫系統(tǒng)健全，所以90%可以自發(fā)性清除而表現(xiàn)為急性肝炎。這句話長久以來在肝炎界奉為圣經，沒什么人質疑。

但是，有一個難以解釋的現(xiàn)象就是：我們一直強調嬰幼兒出生24小時內必須借種乙肝疫苗，不論母親是否為HBsAg陽性。如果說HBsAg陽性母親所生的嬰幼兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟(defective)，而且可能在宮內已經感染了HBV，那么出生后接種HBV疫苗應該也沒有明顯的免疫應答，但事實上乙肝疫苗的母嬰阻斷成功率高達90%。這里顯然是一個悖論。9ppt課件免疫耐受期是否真的耐受，這個疑問由來已久。首先判斷是否處于免疫耐受期，主要依據(jù)乙肝兩對半定量、高HBVDNA載量和持續(xù)肝功能正常，臨床上每個病人都做肝穿并不現(xiàn)實。這幾個指標沒有一個是免疫學指標，以此來推測免疫耐受難免粗糙，這僅僅是一個臨床判斷；其次ALT/AST用來反映肝臟炎癥是否真的靠譜？按照免疫耐受期的說法，肝功能正常，肝臟組織學無明顯異常。然而，當肝活檢針一針進去，發(fā)現(xiàn)完全不是那么回事。F0期的患者僅10~30%，大部分患者都有不同程度的炎癥，少數(shù)患者甚至炎癥程度達到G4；所以近年來有學者不斷提出要修改降低ALT的正常下限。第三，肝功能正常就可以作為肝內沒有病毒特異性T細胞免疫應答的標志嗎？10ppt課件實際上，早在上個世紀末，美國肝病免疫學家chisari教授就在Science上說過，90%的HBV病毒是通過細胞因子的非溶細胞機制清除的，而不是特異性T細胞免疫清除。（ViralclearancewithoutdestructionofinfectedcellsduringacuteHBVinfection.

Science.

1999Apr30;284(5415):825-829；被引用265次）通過過繼回輸HBV特異性T細胞，可以有效的清除病毒而不引起ALT升高也證實了這一點。因此所謂的免疫耐受期這個群體，表面風平浪靜，實則暗流涌動如果說免疫耐受期其實并不耐受，證據(jù)何在？11ppt課件新加坡的AntonioBertoletti教授實在是個天才，敢冒天下的大不韙，向經典挑戰(zhàn)。他檢測了處于所謂免疫耐受期的青春期患者T細胞的功能和炎癥因子的表達，結果發(fā)現(xiàn)外周血T細胞并沒有表現(xiàn)出耐受的樣子，Th1細胞免疫應答是正常的。而且，盡管HBV特異性T細胞的功能確有受損，但它的數(shù)量和功能仍然高于所謂“免疫清除期”的成人慢性乙型肝炎患者。接著，他又研究了HBsAg陽性母親的臍帶血T細胞免疫功能。結果發(fā)現(xiàn)天然免疫細胞和適應性免疫細胞都更加活化和成熟，對細菌的攻擊更為有效，這種現(xiàn)象稱為“訓練有素的免疫”。該研究表明圍生期HBV暴露的嬰兒并不存在免疫耐受，相反擁有更成熟的免疫系統(tǒng)，對某些細菌感染可以做出更加快速的反應。這兩項研究分別發(fā)表在2012年的Gastroenterology和2015年的NatureCommunication上，有力地說明免疫耐受其實是一廂情愿。12ppt課件慢性乙肝的臨床進展與結局13ppt課件慢乙肝相關肝硬化的發(fā)生率及影響因素14ppt課件慢乙肝相關HCC的發(fā)生率及危險因素15ppt課件抗病毒治療更積極16ppt課件17ppt課件18ppt課件19ppt課件20ppt課件21ppt課件治療適應證1.

HBeAg陽性或陰性CHB定義為HBVDNA＞2000IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝臟至少存在中度壞死性炎癥或纖維化。所有這類病人均應接受治療（1/Ⅰ）。2.

代償期或失代償期肝硬化病人，只要檢測出任何水平的HBVDNA，不論ALT水平如何，均需給予治療（1/Ⅰ）。3.

HBVDNA＞20000IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不論纖維化程度如何，均應開始治療（1/Ⅱ-2）。4.

HBeAg陽性慢性HBV感染定義為ALT水平持續(xù)正常，HBVDNA高水平。這類病人如果年齡超過30歲，則不論肝組織學損害嚴重度如何，可以給予治療（2/Ⅲ）。5.

HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有肝細胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的病人，即使不滿足典型的治療適應證，可以給予治療（2/Ⅲ）。22ppt課件與2012版EASL指南相比，2017版EASL指南對抗病毒治療適應證的描述變化不大，但相比AASLD、APASL及我國的指南，其治療適應證更為寬松，或者說治療更為積極。

從該指南的描述可以看出，其潛在的理由邏輯：對自然史偏后的階段或者說疾病更晚期的階段，或有疾病進展高危因素者，則治療更為積極。23ppt課件比如第一條，HBVDNA>2,000IU/ml，ALT>正常值上限就應當治療，不考慮HBeAg陽性或是陰性。打個比喻，只要小鳥一冒頭，就得開槍射擊。甚至小鳥沒冒頭，也要考慮開槍，例如第4條。和國外的同行交流這個問題，他們的想法很直接：慢性乙型肝炎有藥吃，而如果發(fā)展到肝癌、肝衰竭就沒藥吃了。所以他們主張早點吃藥，哪怕終生吃藥。對于這個問題，我個人，可能其他同行，也都會有點保留意見。乙肝不象丙肝有根治藥物，很難一槍就把鳥兒干掉，那既然如此，何不瞄準目標，選擇更恰當?shù)臅r機，提高命中率？也節(jié)省子彈？如何選擇最佳時機出手，這就是一個精準治療的問題了，涉及遺傳學、病毒學和免疫學，目前看來還很難，可用的指標不多，所以還得提高槍法。24ppt課件對核苷類藥物（Nas）的推薦意見更清晰25ppt課件本指南是首個包括替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF)的指南。與2015版WHO指南相同，2017版EASL指南在對初治患者中使用核苷(酸)類藥物(NAs)治療時，推薦首選恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)或TAF單藥治療，且明確不建議使用拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)和替比夫定(TBV)。

而且在具體選用哪種NA治療時，對于>60歲、有腎功能損傷[尿白蛋白>30mg或者試紙測定中度尿蛋白、血磷<2.5mg/dl、接受透析、估算腎小球濾過率(eGFR)<60min/(ml·1.73m2)]、骨病(骨質疏松、脆性骨折病史，接受激素或其他影響骨密度藥物治療)等不利因素者，推薦選擇ETV或TAF(若之前有LAM暴露史，應優(yōu)先選擇TAF)。26ppt課件27ppt課件28ppt課件對NAs停藥標準描述更清楚HBsAg陰轉伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)是停藥標準;對于無肝硬化的HBeAg陽性CHB患者，HBeAg血清學轉換、HBVDNA陰性并鞏固治療1年以上，可停藥，但要進行停藥后監(jiān)測;對于無肝硬化的HBeAg陰性CHB患者，如果HBVDNA轉陰3年以上、且能進行停藥后監(jiān)測，有些患者可停藥。29ppt課件NA應答不佳及耐藥后的挽救治療對于接受ETV或TDF/TAF長期治療、但HBVDNA不能完全抑制的應答不佳者，建議換用其他藥物或兩種藥物聯(lián)合治療。

對于發(fā)生耐藥者，其處理原則和其他指南基本相同。即對LAM、TBV和ETV耐藥者，換用TDF或TAF;對ADV耐藥者且未使用過LAM者可換用ETV或TDF或TAF，若同時有LAM耐藥者換用TDF或TAF，如HBVDNA下降到一定程度不再下降者加用ETV或換用ETV;對TDF或TAF耐藥者、且未使用過LAM者可換用ETV，若同時有LAM耐藥，則加用ETV;對多種藥物耐藥者，換用ETV和TDF或ETV和TAF聯(lián)合用藥。30ppt課件31ppt課件Peg-IFNα療程及提前停藥標準推薦意見更明確2017年版EASL指南對于聚乙二醇干擾素(Peg-IFNα)的推薦意見較2012年版指南加也更明確和具體。

對于伴有中度以上炎癥壞死或纖維化的HBeAg陽性或陰性CHB，可采用Peg-IFNα進行治療，推薦的基本療程為48周。但有研究顯示，延長至72或96周能提高療效。

對于HBeAg陽性CHB患者，治療到12周時，如果HBsAg定量仍大于20000IU/ml(HBV基因B、C型)或無任何下降(基因A、D型)，如果繼續(xù)治療，發(fā)生HBeAg血清學轉換的機會很低，故可以停藥;如果治療24周時，HBsAg定量水平仍大于20000IU/ml(HBV基因A、B、C、D型)，繼續(xù)治療發(fā)生HBeAg血清學轉換的機會也很低，故可以停藥。

對于HBsAg陰性CHB(基因D型)患者，如果HBsAg定量水平沒有任何下降、且HBVDNA下降幅度小于2log10IU/ml，提示發(fā)生應答的機會很小，可以停藥。32ppt課件仍不推薦初始聯(lián)合或序貫聯(lián)合用藥本版指南不建議起始使用兩種高基因耐藥屏障的NAs(ETV，TDF和TAF)聯(lián)合治療。

在引用和討論了各種NA聯(lián)合或序貫Peg-IFNα的研究結果后，本指南仍不推薦NA和Peg-IFNα起始聯(lián)合治療、HBeAg陽性初治者短期使用NA后換用Peg-IFNα或長期使用NA再加用或換用Peg-IFNα。其理由是，這些方案的總體獲益人群比例過低，且增加了花費和副作用，因此應個體化權衡利弊。33ppt課件特殊人群的治療推薦意見更明確肝移植患者：為預防肝移植術后乙肝復發(fā)，建議所有HBV相關肝病等待肝移植的患者都應使用NA治療;推薦肝移植術后乙肝免疫球蛋白(HBIG)和NA聯(lián)合預防HBV復發(fā);對低復發(fā)危險的患者，可停用HBIG，但需要有效的NA單藥治療;而且指出，HBsAg陰性受者接受既往HBV感染(抗-HBc陽性)