系統(tǒng)性硬化癥的診治

系統(tǒng)性硬化癥匯報人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)系統(tǒng)性硬化癥概念與流行病學(xué)概念：系統(tǒng)性硬化癥（systemicsclerosis，SSc）既往稱硬皮病，是一種以自身免疫、血管病變和纖維化為基本病理特征的復(fù)雜自身免疫病，臨床上以皮膚增厚和硬化為特征，常影響心血管、肺、消化道、腎、關(guān)節(jié)等全身器官。流行病學(xué)：全球范圍內(nèi)，SSc總體發(fā)病率為每年新發(fā)病例（8～56）/100萬，患病率為（38～341）/100萬。SSc患者大多為女性，男女比例為1∶（3～8）。本病雖然少見，卻是目前死亡率最高的風(fēng)濕性疾病之一，疾病負(fù)擔(dān)沉重。系統(tǒng)性硬化癥病因與發(fā)病機(jī)制病因：與遺傳易感性、環(huán)境、性激素等多因素有關(guān)。遺傳：本病與多種HLA-Ⅱ類基因相關(guān)，患者一級親屬發(fā)生SSc或其他自身免疫病的風(fēng)險也明顯升高。環(huán)境：長期接觸聚氯乙烯、有機(jī)溶劑、環(huán)氧樹脂、L-色氨酸、博來霉素、噴他佐辛、紫杉醇、吉西他濱等化學(xué)物質(zhì)可誘發(fā)皮膚硬化改變與內(nèi)臟纖維化；在與煤礦、金礦和硅石塵埃密切接觸的人群中，本病患病率較高，提示環(huán)境因素在SSc發(fā)病中占有重要地位。雌激素：與本病的發(fā)病可能有關(guān)，和其他多種自身免疫病一樣，女性發(fā)病率明顯高于男性。系統(tǒng)性硬化癥病因與發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制：SSc發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為是免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，產(chǎn)生多種自身抗體、細(xì)胞因子等，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和活化，刺激成纖維細(xì)胞合成過多的膠原，導(dǎo)致組織纖維化。系統(tǒng)性硬化癥病理生理組織血管病變、細(xì)胞外基質(zhì)增生導(dǎo)致的纖維化是本病的基本病理特點。1.血管病變幾乎在所有受SSc影響的器官中都可以出現(xiàn)。病理特征為增生性、閉塞性血管病，中小動脈內(nèi)膜增生，基底膜增厚；毛細(xì)血管稀疏缺失和纖維化。疾病早期可見炎癥細(xì)胞圍繞在血管周圍。2.纖維化肌成纖維細(xì)胞合成過多細(xì)胞外基質(zhì)，組織膠原纖維水腫與增生。隨著病情進(jìn)展，水腫消退，膠原纖維明顯增多導(dǎo)致組織重塑。系統(tǒng)性硬化癥分型1.局限皮膚型SSc（limitedcutaneoussystemicsclerosis）2.彌漫皮膚型SSc（diffusecutaneoussystemicsclerosis）3.無皮膚硬化的SSc（systemicsclerosissinescleroderma）4.SSc重疊綜合征（systemicsclerosisoverlapsyndrome）系統(tǒng)性硬化癥分型1.局限皮膚型SSc（limitedcutaneoussystemicsclerosis）特點為皮膚病變局限于肘（膝）的遠(yuǎn)端，不超過肘、膝，可有顏面和頸部受累。進(jìn)展相對較慢，常合并肺動脈高壓、嚴(yán)重消化道病變等?？怪z點抗體（ACA）陽性率高。系統(tǒng)性硬化癥分型2.彌漫皮膚型SSc（diffusecutaneoussystemicsclerosis）特點為皮膚病變范圍廣，還可累及肢體近端、胸部和腹部皮膚。本型病情進(jìn)展快，預(yù)后較差。多伴有內(nèi)臟病變?？筍cl-70抗體陽性率高。CREST綜合征為本病的一種特殊類型，表現(xiàn)為軟組織鈣化、雷諾現(xiàn)象、食管運動功能障礙、硬指及毛細(xì)血管擴(kuò)張。主要見于局限皮膚型SSc，也可見于彌漫皮膚型SSc。系統(tǒng)性硬化癥分型3.無皮膚硬化的SSc（systemicsclerosissinescleroderma）少數(shù)患者（＜5%）有雷諾現(xiàn)象、特征性的內(nèi)臟器官表現(xiàn)（如指端潰瘍、肺動脈高壓等）和血清學(xué)異常但臨床無皮膚硬化的表現(xiàn)。系統(tǒng)性硬化癥分型4.SSc重疊綜合征（systemicsclerosisoverlapsyndrome）20%左右的SSc患者可以重疊其他結(jié)締組織病，即同時符合兩種及兩種以上結(jié)締組織病的診斷條件，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性肌病等，稱為SSc重疊綜合征。SSc重疊綜合征可出現(xiàn)于上述任何一種亞型中。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

除皮膚受累，多系統(tǒng)受累是本病特征。1.雷諾現(xiàn)象2.皮膚3.肺4.心臟5.胃腸道6.腎7.骨關(guān)節(jié)、肌肉8.其他系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

1.雷諾現(xiàn)象起病隱匿，90%以上患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，可先于本病的其他表現(xiàn)（如關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累）幾個月甚至數(shù)十年出現(xiàn)。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

2.皮膚

為本病的標(biāo)志性病變，見于95%以上的患者。一般起始于手指及足趾，逐漸向軀體近端蔓延，呈對稱性分布。典型皮膚病變一般經(jīng)過3個時期：①腫脹期：皮膚呈非可凹性腫脹。②硬化期：皮膚逐漸緊硬，如被皮革裹住，皮膚不易被提起。面部皮膚受損造成正常皮紋消失，使面容刻板、鼻尖變小、鼻翼萎縮變軟，嘴唇變薄、內(nèi)收，口周皺褶，張口度變小，稱“面具臉”。③萎縮期：如疾病不被控制，可出現(xiàn)皮膚萎縮，變得光滑且薄，緊貼皮下的骨面上，關(guān)節(jié)屈曲攣縮。受累皮膚可有色素沉著或與色素脫失相間，形成“椒鹽征”。指端由于缺血，導(dǎo)致指墊組織喪失，出現(xiàn)下陷、潰瘍、瘢痕。也可有毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮下組織鈣化等。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

3.肺通過高分辨率CT可發(fā)現(xiàn)50%～65%患者有肺間質(zhì)病變，組織學(xué)上以非特異性間質(zhì)性肺為主。另一常見病變是肺動脈高壓，在長病程和毛細(xì)血管擴(kuò)張的患者中更常見。如控制欠佳，最終進(jìn)展為右心衰竭。相較于特發(fā)性肺動脈高壓患者，其預(yù)后更差。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

4.心臟包括心肌炎、局灶性心肌纖維化、充血性心力衰竭、心室舒張功能減退、心臟傳導(dǎo)異常和心包病變等，也是本病主要的死亡原因之一。大部分患者隱匿發(fā)病，僅通過心電圖、超聲心動圖和心臟MRI等檢查發(fā)現(xiàn)。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

5.胃腸道90%以上患者出現(xiàn)消化道異常。食管受累最常見，主要為食管中下段功能失調(diào)所致。胃竇和腸道可出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，引起消化道出血和貧血。因全胃腸低動力、蠕動緩慢，可出現(xiàn)腹脹和腸管擴(kuò)張，有利于腸道細(xì)菌過度生長，導(dǎo)致吸收不良綜合征、假性腸梗阻等并發(fā)癥。直腸功能異常和肛門括約肌受損可引起大便失禁。下消化道受累患者需特別關(guān)注營養(yǎng)不良問題。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

6.腎腎小管受累常見。1%～14%患者出現(xiàn)腎危象（renalcrisis），表現(xiàn)為急性腎衰竭和/或急進(jìn)性惡性高血壓，常伴其他微血管病表現(xiàn)。如不及時治療，可在數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)腎衰竭，甚至死亡。腎危象多見于彌漫皮膚型SSc早期，特別是激素使用量大和抗RNA聚合酶Ⅲ陽性患者。早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可顯著改善預(yù)后。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

7.骨關(guān)節(jié)、肌肉關(guān)節(jié)周圍皮膚、筋膜、肌腱纖維化可引起關(guān)節(jié)疼痛、活動度下降，部分病例出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎，晚期關(guān)節(jié)可僵直固定在畸形位置。指骨可溶解、吸收，指骨變短。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（二）?癥狀

8.其他本病常伴疲勞，抑郁表現(xiàn)常見。也可出現(xiàn)口干、眼干癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)受累包括三叉神經(jīng)痛、腕管綜合征、周圍神經(jīng)病等。男性可出現(xiàn)勃起功能障礙。惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加。系統(tǒng)性硬化癥臨床表現(xiàn)（三）?體征

可見雷諾現(xiàn)象、皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，皮膚水腫、緊硬、萎縮、破潰等典型病例可見面具臉、椒鹽征。指端軟組織喪失，指端下陷、潰瘍、瘢痕。累及不同臟器及組織，可見相應(yīng)體征。系統(tǒng)性硬化癥實驗室及輔助檢查1.實驗室檢查自身抗體可協(xié)助診斷以及判斷預(yù)后。高達(dá)95%患者ANA陽性。SSc特征性抗體：抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Scl-70）抗體：與彌漫皮膚型、進(jìn)展性肺纖維化、指端潰瘍相關(guān)ACA：陽性多見于局限皮膚型和肺動脈高壓抗RNA聚合酶Ⅲ抗體：與彌漫皮膚型和腎危象相關(guān)器官受累者可出現(xiàn)特定血清標(biāo)志物的升高。如肺間質(zhì)病變患者常KL-6升高，肺動脈高壓及心臟受累患者NT-proBNP升高。系統(tǒng)性硬化癥實驗室及輔助檢查2.影像學(xué)檢查高分辨率CT可用于肺間質(zhì)病變篩查，可顯示網(wǎng)格影、蜂窩影、條索影及磨玻璃影等。也可以發(fā)現(xiàn)其他SSc相關(guān)病變，如食管擴(kuò)張、肺動脈增寬等。肺功能可協(xié)助診斷肺間質(zhì)病變。心電圖可篩查心律失常情況。超聲心動圖檢查可篩查肺動脈高壓，確診需右心導(dǎo)管檢查。二維斑點超聲檢查可篩查早期心肌受累。心臟MRI如出現(xiàn)晚期釓增強(qiáng)，提示心肌纖維化。食管受累者吞鋇透視可見食管蠕動減弱、消失，以至整個食管擴(kuò)張或僵硬。高分辨率食管測壓可對是否存在食管動力異常及程度進(jìn)行判斷。胃鏡可見典型胃黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈寬條帶，被稱為“西瓜胃”。系統(tǒng)性硬化癥診斷SSc根據(jù)雷諾現(xiàn)象、皮膚表現(xiàn)、特征性內(nèi)臟受累以及特異性抗體診斷，可依據(jù)以下2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)和1980年美國風(fēng)濕病協(xié)會制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)（適合長病程患者）。1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性。2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的SSc分類新標(biāo)準(zhǔn)適用于任何可疑患有SSc的患者，但不適用于除手指外皮膚增厚或臨床表現(xiàn)以硬皮病樣病變解釋更為合理的患者?；颊呖偡帧?分診斷為SSc。項目次級項目評分近端皮膚受累雙手手指皮膚增厚，向掌指關(guān)節(jié)近端延伸（充分標(biāo)準(zhǔn)）9手指皮膚增厚（僅計算較高得分項目）手指腫脹2硬指（掌指關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端，近端指間關(guān)節(jié)近端）4指尖病變（僅計較高得分項目）指尖潰瘍2指尖凹陷性瘢痕3毛細(xì)血管擴(kuò)張2甲襞毛細(xì)血管異常2肺動脈高壓或肺間質(zhì)病變（最高2分）肺動脈高壓2肺間質(zhì)疾病2雷諾現(xiàn)象3SSc相關(guān)的自身抗體（最高3分）抗著絲點抗體3抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體3抗RNA聚合酶III抗體32013年ACR/EULAR制定的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)注：同一條目下選最高分值，≥9分即可分類為SSc。靈敏度和特異度分別是91%和92%。系統(tǒng)性硬化癥診斷1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的SSc分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.主要指標(biāo)近端皮膚硬化:對稱性手指及掌指（或跖趾）關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊硬，不易提起。類似皮膚改變可同時累及肢體的全部、顏面、頸部和軀干。2.次要指標(biāo)①指端硬化:硬皮改變僅限于手指;②指端凹陷性瘢痕或指墊變薄:由于缺血導(dǎo)致指尖有下陷區(qū)，或指墊消失;③雙肺底纖維化:標(biāo)準(zhǔn)立位胸片雙下肺出現(xiàn)網(wǎng)狀條索、結(jié)節(jié)、密度增加，亦可呈彌漫斑點狀或蜂窩狀，并已確定不是由原發(fā)于肺部的疾病所致。具備上述主要指標(biāo)或≥2個次要指標(biāo)者，可診斷為SSc。系統(tǒng)性硬化癥鑒別診斷鑒別診斷要排除其他可導(dǎo)致皮膚硬化的疾病。注意兩個排他性標(biāo)準(zhǔn)：①皮膚增厚，但不累及手指；②臨床表現(xiàn)用其他類似疾病解釋更為合理，如腎源性系統(tǒng)性纖維化、泛發(fā)性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性硬腫病、硬化性黏液水腫、紅斑性肢痛癥、卟啉病、硬化性苔蘚、移植物抗宿主病、糖尿病手關(guān)節(jié)病等。系統(tǒng)性硬化癥鑒別診斷1.局部硬皮病

皮膚界限清楚的斑片狀（硬斑病）或條狀（線狀硬皮?。┯财じ淖?。2.嗜酸性筋膜炎

多見于青年人。表現(xiàn)為四肢皮膚腫脹，繃緊并伴有肌肉壓痛、松弛。無雷諾現(xiàn)象。3.其他內(nèi)臟損害性疾病

SSc有內(nèi)臟損害者（如消化道、呼吸系統(tǒng)等）應(yīng)與神經(jīng)性胃無力、原發(fā)性肺纖維化、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥鑒別。系統(tǒng)性硬化癥治療治療目標(biāo)：早期阻止疾病進(jìn)展，晚期提高生活質(zhì)量，延長生存期。治療方案：個體化選擇。治療藥物：1.免疫抑制劑2.抗纖維化藥物3.血管擴(kuò)張性藥物4.糖皮質(zhì)激素5.細(xì)胞治療6.其他系統(tǒng)性硬化癥治療1.免疫抑制劑重度或進(jìn)展性患者，應(yīng)盡早啟動免疫抑制劑治療。常用免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司等。常規(guī)治療無效患者，可考慮使用利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑。2.抗纖維化藥物

對于快速進(jìn)展肺間質(zhì)病變，可考慮聯(lián)合抗纖維化藥物，如吡非尼酮、尼達(dá)尼布。系統(tǒng)性硬化癥治療3.血管擴(kuò)張性藥物對雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、肺動脈高壓等血管病變，應(yīng)聯(lián)合血管擴(kuò)張性藥物。根據(jù)病情輕重，選擇鈣通道阻滯劑、PDE-5抑制劑、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鳥苷酸環(huán)化酶激動劑利奧西呱等。嚴(yán)重病變還可考慮上述血管擴(kuò)張性藥物聯(lián)合使用。硬皮病腎危象應(yīng)盡早啟用ACEI或ARB治療。4.糖皮質(zhì)激素對皮膚病變、肌炎、肺間質(zhì)病變的炎癥期有一定療效。但糖皮質(zhì)激素與SSc腎危象的風(fēng)險增加有關(guān)，通常不大