T淋巴細(xì)胞亞群及其臨床意義1

T淋巴細(xì)胞亞群及其臨床意義

臨床醫(yī)學(xué)部2021/6/281T細(xì)胞亞群的分類2021/6/282分類方法（一）αβ-Tγδ-TTCR二聚體的構(gòu)成不同2021/6/283γδ-T細(xì)胞依據(jù)其體內(nèi)分布可分為兩個(gè)亞群：①分布于淋巴組織的亞群，其TCR具有高度多態(tài)性；②分布于黏膜上皮內(nèi)的亞群，其TCR多樣性非常有限。γδ-T細(xì)胞分布特點(diǎn)JMWandsgdTcellcontactswithcellsoftheinnatesystem2021/6/284組成性表達(dá)TCRγδ-CD3復(fù)合物和CD2分子；位于黏膜上皮的γδ-T細(xì)胞占局部T細(xì)胞總數(shù)的50%，表型多為CD8單陽(yáng)性；外周血中γδ-T細(xì)胞僅占成熟T細(xì)胞的2%～7%，表型為CD4和CD8雙陰性。γδ-T細(xì)胞表型特點(diǎn)2021/6/285γδ-TCR識(shí)別的抗原種類：1、分枝桿菌等胞內(nèi)菌的熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)2、CD1提呈的非多肽抗原(如分枝桿菌的脂類抗原)3、某些磷酸化抗原(如細(xì)菌裂解產(chǎn)物)、皰疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白、MHCIb抗原、變性的核苷酸和磷脂類分子等。γδ-T細(xì)胞識(shí)別抗原2021/6/2861、參與早期抗感染免疫；2、對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定殺傷作用，也可能參與清除壞死細(xì)胞；3、活化的γδ-T細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子(如IL-2、-4、-5、-6、-10、-17，IFN-g，GM-CSF和TNF-a等)，從而參與免疫調(diào)節(jié)。γδ-T細(xì)胞功能2021/6/2871、根據(jù)CD4和CD8分子表達(dá)，可將成熟T細(xì)胞分為CD4+CD8-或CD4-CD8+細(xì)胞；2、根據(jù)CD4+細(xì)胞所表達(dá)CD45分子異構(gòu)體，可分為CD45RA+和CD45RO+T細(xì)胞，兩者分別是初始T細(xì)胞(naiveTcell,Tn)和記憶性T細(xì)胞(memoryTcell,Tm)的重要表型。分類方法（二）T細(xì)胞表面CD分子表達(dá)不同2021/6/2882021/6/289初始T細(xì)胞(Tn)、效應(yīng)性T細(xì)胞(Te)、輔助性T細(xì)胞(Th)、記憶性T細(xì)胞(Tm)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)等。分類方法（三）T細(xì)胞功能特點(diǎn)分類不同2021/6/2810CD4+T2021/6/2811細(xì)胞表面相對(duì)選擇性表達(dá)趨化因子受體CXCR3和CCR5CD4+T----Th1IL-12RIFN-γ、IL-27IL-12STAT4T-betIFN-γP-CD4+2021/6/2812Th1細(xì)胞分化過程中其IL-18Ra表達(dá)上調(diào)，IL-18并不直接參與Th1細(xì)胞分化，但可協(xié)同IL-12誘導(dǎo)IFN-g產(chǎn)生。STAT4T-betIfng基因IFN-γIFN-γ受體1HLX、RUNX3表達(dá)抑制IL-4基因表達(dá)抑制TH2細(xì)胞分化23拮抗GATA3對(duì)TH1的抑制CD4+T----Th12021/6/2813產(chǎn)生IL-2，對(duì)記憶性CD4+T細(xì)胞形成發(fā)揮重要作用。CD4+T----Th1分枝桿菌巨噬細(xì)胞2021/6/2814STAT6GATA3IL-4P-CD4+IL-4RCD4+T----Th2所產(chǎn)生的特征性細(xì)胞因子主要是IL-4、IL-13，細(xì)胞表面相對(duì)選擇性表達(dá)趨化因子受體CCR3、CCR4、CCR8和CRTh2。2021/6/2815STAT6GATA3誘導(dǎo)MAF表達(dá)IL-4\5\13表達(dá)IL-4-R1抑制IFN-γ基因表達(dá)抑制TH1細(xì)胞分化2Th2最重要的表面標(biāo)志為IL-33Rα，作用類似于Th1的IL-18Rα。CD4+T----Th22021/6/2816Th2細(xì)胞的生物學(xué)功能為：1、在抵御胞外持續(xù)存在的蠕蟲、線蟲等感染中發(fā)揮重要作用；2、是肺黏膜免疫系統(tǒng)的重要組分；3、Th2功能異常參與哮喘等I型超敏反應(yīng)發(fā)生。CD4+T----Th22021/6/28172021/6/28182021/6/2819傳統(tǒng)認(rèn)為自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，以及對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)是由TH1細(xì)胞介導(dǎo)的，但是經(jīng)過清除或者拮抗IL-12\IFN-γ并不能預(yù)防或者減輕疾病的進(jìn)程。而清除IL-23則能改善病情。IL-23IL-17+T比例TH17----Th17的歷史2021/6/2820Th17細(xì)胞的命名主要基于其分泌的細(xì)胞因子的不同Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子除了IL-17外，還包括IL-21、IL-22、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為ROR-γt等TH17----Th17的特點(diǎn)2021/6/2821TGF-β1和IL-6的共同存在是Th17細(xì)胞分化啟動(dòng)的必要條件。TGF-β1是一種傳統(tǒng)的抗炎因子,但有可能通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化從而促進(jìn)前炎癥反應(yīng)，從促進(jìn)自身免疫病的發(fā)生在不存在IL-23的情況下，TGF-β1仍然可以大量誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生,而缺乏TGF-β1的小鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞明顯減少當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6時(shí),單獨(dú)存在的TGF-β1并不能誘導(dǎo)初始型T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，據(jù)此認(rèn)為，TGF-β1和IL-6的共同存在是Th17細(xì)胞分化啟動(dòng)的必要條件IL-23是Th17細(xì)胞分化的促進(jìn)者IL-23在Th17細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增與維持過程中以及之后參與免疫應(yīng)答的過程中是必需的有研究發(fā)現(xiàn)缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)幾乎沒有Th17細(xì)胞的存在,這提示了在缺乏IL-23時(shí)即使Th17細(xì)胞能正常產(chǎn)生,但沒有IL-23這種細(xì)胞因子的支持它們是不能正常擴(kuò)增或生存在Th17細(xì)胞分化過程中具體的作用機(jī)制被認(rèn)為與STAT3有關(guān)TH17----Th17的分化2021/6/2822IFN-γ、IL-4是Th17細(xì)胞分化的抑制因子IFN-γ和IL-4能夠分別誘導(dǎo)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的分化。在體外細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)存在抗IFN-γ單抗時(shí),大多數(shù)的初始型CD4+T細(xì)胞都向著Th17細(xì)胞分化;阻斷IL-4的作用后也能觀察到類似的結(jié)果另有研究者發(fā)現(xiàn),IFN-γ和IL-4可以干擾TGF-β1誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化的過程IFN-γ可以抑制TGF-β1信號(hào)下游的Smad3的磷酸化作用,從而阻斷了Smad3對(duì)TGF-β1受體的影響Socs3是一種重要的Th17細(xì)胞分化的負(fù)向調(diào)節(jié)因子Socs蛋白能在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下迅速產(chǎn)生,是一種經(jīng)典的反饋抑制劑,同時(shí)也是重要的細(xì)胞因子信號(hào)調(diào)節(jié)劑。Socs蛋白家族有8個(gè)成員,每個(gè)成員都有一個(gè)中心SH2域,其作用是使位于活化狀態(tài)的細(xì)胞因子受體或相關(guān)的Janus激酶(Januskinase,Jak)上的酪氨酸殘基磷酸化,從而干擾信號(hào)的傳遞不管TGF-β1IL-6或者IL-23存在與否,Socs3都是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的重要調(diào)控因子,即使是在適宜產(chǎn)生Th17細(xì)胞的環(huán)境下也能有效地抑制Th17細(xì)胞的生成,其機(jī)制可能是限制了STAT3的磷酸化過程TH17----Th17的分化2021/6/2823TH17----Th17的生物學(xué)作用李斯特菌、沙門菌、弓形蟲、隱球菌、利什曼原蟲等病原體IL-6\TGF-βP-CD4+Th-17IL-17A\EIL-17RCXCL8/CXCL2G-CSF/GM-CSFIL-22抗微生物肽2021/6/2824TfH2021/6/28252021/6/2826Tfh與自身免疫性疾病及淋巴瘤。TfHTfH與疾病2021/6/2827Th9Na?veTTh2Th9TGF-β、IL-4IL-9IL-10Il-9能抑制嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡以及促進(jìn)IL-5介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞前體的成熟增加組織中的嗜酸性粒細(xì)胞IL-9增加肥大細(xì)胞表面的FcεRI的表達(dá)和產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，使肥大細(xì)胞對(duì)炎癥變應(yīng)原做出反應(yīng)刺激上皮細(xì)胞而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，導(dǎo)致炎癥。作用平滑肌細(xì)胞促進(jìn)嗜酸趨化因子的釋放招募嗜酸細(xì)胞，促進(jìn)IL-8招募中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥。2021/6/2828Th9寄生蟲感染哮喘IL-9IL-9升高Ig-E、IgG1升高Ig-E升高及炎癥因子分泌氣道高反應(yīng)2021/6/2829IL-10是一種有效的抗炎因子，但是IL9-IL10-T轉(zhuǎn)入到RAG1缺乏的小鼠體內(nèi)，誘發(fā)腸炎的發(fā)生。與CD45RBhiCD4+T一起轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，不僅不能阻止疾病的進(jìn)展，還誘導(dǎo)了外周神經(jīng)炎。Th92021/6/2830目前已知Th22細(xì)胞參與某些慢性炎癥性疾病(如牛皮癬、哮喘癥)發(fā)生、發(fā)展。Th22Na?veT記憶性TTh22pDC、IL-6TNFIL-22CCR4CCR6CCR102021/6/2831CD4+T細(xì)胞功能亞群其具有一定可塑性(plasticity)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)依據(jù)為：(1)、CD4+Th細(xì)胞各功能亞群有可能相互轉(zhuǎn)換：例如，已發(fā)現(xiàn)某些Tfh細(xì)胞可分別分泌IL-4或IFN-g，由此提示：Tfh可能由遷移定居于淋巴濾泡Th1、Th2細(xì)胞分化而來；Th1、Th2細(xì)胞首先分化為中樞記憶性T細(xì)胞，然后遷移至GC而成為Tfh細(xì)胞Summary-CD4+T2021/6/28322021/6/2833(2)T細(xì)胞功能亞群所分泌的細(xì)胞因子并無特異性：例如：Th1、Th17和Treg細(xì)胞均可分泌IL-10(所謂的Th2型細(xì)胞因子);Th2、Th17和Th9均可分泌IL-9；Th17和Th22均可分泌IL-22。Summary-CD4+T2021/6/2834(3)T細(xì)胞功能亞群所表達(dá)的特征性轉(zhuǎn)錄因子并非恒定不變,例如：Foxp3+Treg細(xì)胞具有異質(zhì)性，F(xiàn)oxp3可經(jīng)誘導(dǎo)而表達(dá)，而一旦Foxp3表達(dá)耗盡，這些Treg細(xì)胞又可獲得產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的能力；炎癥部位某些CD4+T細(xì)胞既表達(dá)Foxp3，又表達(dá)T-bet，且具有抗炎效應(yīng)；Treg細(xì)胞可同時(shí)表達(dá)Foxp3、RORgt和RUNX3；Th2細(xì)胞參與抗病毒(LCMV)感染時(shí)，可同時(shí)表達(dá)GATA3和T-bet，并同時(shí)分泌IL-4和IFN-gSummary-CD4+T2021/6/2835主要亞群是CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞2021/6/28363.1

CD4+Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞2021/6/28373.1

CD4+Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞2021/6/28383.1

CD4+Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞2021/6/28393.1

CD4+Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞2021/6/2840按其起源可分為天然型Treg(naturalTreg,nTreg)和誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞(induced/inducibleTreg,iTreg)初始CD4+T細(xì)胞也可被誘導(dǎo)為FoxP3-iTreg：(1)培養(yǎng)體系存在IL-10時(shí)