腫瘤化療的毒副作用及其處理

腫瘤化療的毒副作用及其處理（一）骨髓抑制

大多數(shù)抗癌藥物均有不同程度的骨髓抑制，且常為劑量限制性毒性。由于血細(xì)胞半衰期不同，后通常粒細(xì)胞減少發(fā)生較快，血小板減少次之，而發(fā)生較晚。

1．粒細(xì)胞減少

除長春新堿、博萊霉素、左旋門冬酰胺酶外，大多數(shù)抗癌藥對白細(xì)胞影響較大，并且出現(xiàn)的早晚和持續(xù)的時間不同，如氮芥、環(huán)磷酰胺等表現(xiàn)為近期毒性作用，大劑量沖擊治療時停藥后3～4天白細(xì)胞開始下降。有些藥物如長春花堿、甲氨喋呤、羥基脲等，則多在用藥后10～14天白細(xì)胞開始下降，第20天開始回升，表現(xiàn)為中期毒性作用。而絲裂霉素、卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲基芐肼、6-巰基嘌呤及馬利蘭等在用藥后3周才出現(xiàn)白細(xì)胞下降，4～6周后有所回升，表現(xiàn)為延期毒性作用。

粒細(xì)胞減少的主要后果為嚴(yán)重，嚴(yán)重與粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時間有關(guān)。所以，在臨床用藥時要注意盡量不要對造血系統(tǒng)近期、中期和延期毒性反應(yīng)的抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用。每次療程前及治療中定期復(fù)查血象，并據(jù)此調(diào)整藥量。當(dāng)粒細(xì)胞降低于1.0×109/L，并且持續(xù)7天以上，發(fā)生嚴(yán)重感染的機(jī)會明顯嗇，此時病人無論有無發(fā)熱，均可予預(yù)防性抗菌素治療，新鮮血輸注。如病人出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)及時做血培養(yǎng)和可疑感染部位的培養(yǎng)，并盡快聯(lián)合使用有效的廣譜抗菌藥物。

近年來，臨床開始應(yīng)用基因重組的集落刺激因子配合舯瘤化療，取得了很好的效果。G-CSF和GM-CSF刺激粒細(xì)胞/單核細(xì)胞的形成和向外周血釋放，能顯著減輕化療藥物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢復(fù)。

2．血小板減少

臨床上化療后血小板減少而導(dǎo)致嚴(yán)重出血的并發(fā)癥并不常見，當(dāng)血小板低于2萬，內(nèi)臟出血的危險性加大；當(dāng)血小板低于1萬時，容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、胃腸道大出血，對于化療引起的血小板顯著減少，可使用低劑量糖皮質(zhì)激素（例如強(qiáng)的松10mg，每日1～2次），并給予血小板懸液輸注。最新研究發(fā)現(xiàn)了一些能促進(jìn)血小板生長的細(xì)胞因子，例如TPO、白介素-III和白介素-XI。

（二）消化系統(tǒng)毒性

1．惡心嘔吐其是抗腫瘤治療中的一個重要而常見的并發(fā)癥，幾乎所有的化療藥有致吐潛能。嚴(yán)重的嘔吐可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱，甚至使患者拒絕再次治療，嘔吐的機(jī)理為：①化療藥物直接刺激胃腸道引起嘔吐；②化療藥物可引起腸壁嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，后者作用于小腸的5-HT受體，通過迷走神經(jīng)傳至位于第四腦室的化學(xué)感受誘發(fā)區(qū)（CTZ）（5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受體），CTZ再將神經(jīng)沖動傳至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐。

化療引起的嘔吐通常有三種表現(xiàn)形式：①立即嘔吐：使用化療后24小時以內(nèi)發(fā)生的嘔吐；②延遲嘔吐：是指化療24小時以后至第5～7天所發(fā)生的嘔吐；③先期嘔吐：是指病人在第一個治療周期經(jīng)歷了難受的急性嘔吐之后，在下一次化療給藥之前所發(fā)生的條件反射性嘔吐。

控制嘔吐的藥物按其機(jī)制可分為：①多巴胺受體拮抗劑：如胃復(fù)安、氟哌啶醇、氯丙嗪；②5-HT3受體拮抗劑：如司瓊類；③抗組胺藥：如苯海拉明；④糖皮質(zhì)激素：如地塞米松；⑤抗焦慮藥：如安定、氯羥安定。此外，甲孕酮或甲地孕酮對預(yù)防化療引起的惡心和食欲不振有較好的效果。

值得提出的是，頻繁的惡心、嘔吐可使病人出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱。極個別的劇烈嘔吐還可引起胃賁門部粘膜撕裂出血，使病人出現(xiàn)嘔血，進(jìn)而導(dǎo)致出血性，此外長時間劇烈嘔吐降低了患者對化療的耐受力，并對化療產(chǎn)生恐懼心理甚至中斷治療。因此，嘔吐的治療需要綜合治療，正確的護(hù)理、心理治療與藥物治療具有同等的價值，控制嘔吐的藥物通常需要聯(lián)合應(yīng)用，其原則是：聯(lián)合藥物通常需要聯(lián)合應(yīng)用，其原則是：聯(lián)合的藥物應(yīng)用不同的作用機(jī)理，療效能相加而不是毒性重疊。如地塞米松和胃復(fù)安、5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用能增加療效；安定和胃復(fù)安聯(lián)用，既可減少病人的焦慮，又能減少胃復(fù)安的錐體外系癥狀。

2．粘膜炎化療藥物容易引起口腔炎、唇舌損害、食道炎。最常引起粘膜炎的藥物是甲氨喋呤、抗生素類和氟脲嘧啶，治療上以對癥為主，如可用局麻藥止痛等等。

化療藥物還常引起腹瀉。化療藥物所致腹瀉程度，世界衛(wèi)生組織規(guī)定輕度為發(fā)生在兩天以內(nèi)的暫時性腹瀉；中度為雖然腹瀉已超過兩天，但病人仍能耐受，不需要治療；重度為病人由于腹瀉已不能耐受，需要立即給予治療；嚴(yán)重度腹瀉為發(fā)生血性腹瀉。最常引起腹瀉的化療藥物有5-氟尿嘧啶類（包括優(yōu)福啶，嘧福啶，氟鐵龍和希羅達(dá)），氨甲喋呤，阿霉素，阿糖胞苷和順鉑等，尤其是當(dāng)藥物劑量提高時，更容易發(fā)生嚴(yán)重腹瀉；氟脲嘧啶大劑量或連續(xù)用藥可導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉甚至血性腹瀉。。因此，病人在化療期間發(fā)生腹瀉應(yīng)及時與經(jīng)治醫(yī)師聯(lián)系。醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)腹瀉程度，大便性質(zhì)，尤其注意是否為血性或腸粘膜排出，所應(yīng)用的化療藥物種類，劑量，化療所進(jìn)行的階段以及病人的具體情況等綜合考慮，做出是否需要停止化療以及給予對癥支持治療等決定。無論如何，在化療期間出現(xiàn)中度以上腹瀉者，應(yīng)考慮為藥物不良反應(yīng)，是暫?；煹闹刚?。對接受氟尿嘧啶類靜脈注射化療期間，特別是劑量較大時，應(yīng)嚴(yán)防嚴(yán)重腹瀉發(fā)生。當(dāng)腹瀉伴有，或血性腹瀉或腸粘膜排出者，應(yīng)立即停止化療。治療上以對癥為主，明顯腹瀉可給予易蒙停、思密達(dá)等腸道粘膜保護(hù)劑；補(bǔ)充足夠的液體達(dá)到滿足機(jī)體需要和加速藥物排出目的，補(bǔ)充足夠營養(yǎng)和電解質(zhì)，必要時暫時禁食和應(yīng)用抗生素防治腸道感染，以利腸粘膜恢復(fù)正常。

長春堿類可影響腸道運動而產(chǎn)生便秘，癥狀于用藥后3天內(nèi)發(fā)生，不一定伴有周圍神經(jīng)損害。便秘可適當(dāng)給予輕瀉劑。

3．肝臟毒性許多抗腫瘤藥物在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)換，可導(dǎo)致不同程度的肝損害。多數(shù)以ALT（SGPT）升高為主,一般情況下為一過性，發(fā)生于化療后7～14天，停藥給予保肝治療后很快恢復(fù)。關(guān)鍵在于及時發(fā)現(xiàn)，因此在化療前、中、后應(yīng)定期作肝功能檢查，肝功能異常病人應(yīng)慎用或禁用肝損大的藥物，并根據(jù)損傷情況調(diào)整用藥劑量。

化療藥物引起的肝損害主要有三個方面：①中毒性：由于藥物或代謝物直接引起急性肝細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為SGPT升高，可產(chǎn)生膽汁淤積和脂肪浸潤，常見的藥物有氨甲喋呤、左旋門冬酰胺酶、阿糖胞苷、足葉乙甙等；②靜脈閉塞性：由于肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，血栓形成和肝細(xì)胞壞死，造成肝小葉小血管閉塞、靜脈回流障礙，表現(xiàn)為SGPT升高、腹水、肝腫大和肝性腦病，常見的藥物有氮烯咪胺、6-巰基嘌呤、放線菌素等；③肝纖維化：甲氨嘌呤如長期應(yīng)用可導(dǎo)致纖維化，尤其是牛皮患者和人多見，這種纖維化可導(dǎo)致，長期小劑量給藥較大劑量脈沖治療更易發(fā)生。

化療中尤其應(yīng)注意飲食，合理營養(yǎng)、充足營養(yǎng)，以期提高機(jī)體對化療的耐受力，保證化療順利完成，促進(jìn)康復(fù)。化療病人多口渴心煩，宜多吃水果，西瓜等清涼健胃、消渴除煩的食品，不宜過食辛辣及油膩之物。食物以清淡些為佳，此時不適于食生冷食物及水果。一般而言，癌癥病人以高蛋白、高熱量、高維生素飲食為主，主張食譜的多樣化，以補(bǔ)充化療對身體的消耗。

（三）、泌尿系統(tǒng)毒性

1.腎毒性許多抗腫瘤藥物及其代謝物以腎臟排出體外，所以腎臟容易受到損害，可在用藥時即刻發(fā)生，也可在長期應(yīng)用中或停藥后延遲發(fā)生。容易發(fā)生腎毒性的藥物有順鉑、大劑量甲氨喋呤和鏈脲霉素。長期應(yīng)用容易發(fā)生腎毒性的有絲裂霉素、亞硝脲類。

順鉑的腎毒性最為突出，腎臟毒性是此藥的劑量限制性毒性，主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞的變性、壞死、間質(zhì)水腫，臨床表現(xiàn)為用藥后3～14天血肌酐升高，劑量低于100mg/m2通常很少引起腎損害，但是超過此劑量則需要水化。

常規(guī)劑量的甲氨喋呤很少引起腎毒性，在大劑量用藥時，其原形及代謝物可沉積于腎小管而產(chǎn)生急性腎毒性，故在用藥期間應(yīng)給予堿化尿液用水化。

絲裂霉素的腎毒性低于順鉑，臨床上可表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的血肌酐升高或暴發(fā)性微血管?。∕AHA），其發(fā)生與藥物的累積劑量有關(guān)，有報告絲裂霉素的累積量超過70mg/m2時，MAHA的發(fā)生率可高達(dá)25%～30%。MAHA臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的溶血性，1～2周后出現(xiàn)腎功能障礙，輸血可促發(fā)或加重MAHA，所以絲裂霉素給藥時應(yīng)避免或盡量減少輸血。

2．引起的主要藥物是環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酸胺，這二種藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物丙烯醛是引起膀胱上皮損傷的主要致病因素，通常在靜脈給藥，尤其是大劑量的給藥后早期發(fā)生。表現(xiàn)為出血性壞死性膀胱炎。故在大劑量應(yīng)用環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺時，除大量飲水和堿化尿液外，還需給予泌尿道保護(hù)劑，常用藥物為巰乙磺酸鈉，其能與丙烯醛形成無毒性化合物硫醚，一般在給予環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺的0時、4時、8時分別給予上述藥物劑量的20%的巰乙磺酸鈉。

另外，膀胱炎還可出現(xiàn)在膀胱內(nèi)灌注化療或生物調(diào)節(jié)劑、預(yù)處理時。

（四）心臟毒性

蒽環(huán)類藥物是引起心臟損害的最主要藥物，尤其是阿霉素。引起的心臟毒性有急性、慢性兩種。11%的病人接受阿霉素后可出現(xiàn)急性毒性，表現(xiàn)為非特異性心電圖變化如T波平坦、ST-T段壓低和偶發(fā)室早，這種急性毒性與阿霉素的總劑量無關(guān)，而且時間短暫，一般不影響繼續(xù)用藥。連續(xù)應(yīng)用阿霉素達(dá)到一定劑量時可出現(xiàn)慢性嚴(yán)重的損害，表現(xiàn)為可導(dǎo)致的心，有報告阿霉素總劑量400mg/m2時，發(fā)生率為3%；550mg時為11%；劑量800＞mg/m2發(fā)生率可達(dá)18%。故臨床上推薦的阿霉素累積總劑量不超過500mg/m2，但在年老體弱、有史、縱隔后的病人，總劑量不應(yīng)超過350mg/m2。關(guān)于阿霉素的心臟毒性發(fā)生機(jī)理，一般認(rèn)為主要是自由基的作用。動物試驗和體外試驗也顯示VitE和輔酶Q10等藥物可降低阿霉素的心臟毒性，故目前臨床上在阿霉素治療時給予上述藥物保護(hù)心臟。

近年來，蒽環(huán)類的抗癌藥物不斷更新，表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素相繼問世，這三種藥物在致心臟毒性方面明顯低于阿霉素。另外，除蒽環(huán)類藥物外，在使用大劑量環(huán)磷酰胺、氟脲嘧啶、米托蒽醌、高三尖杉酯堿、羥基喜樹堿等時也可引起心臟毒性。

（五）呼吸系統(tǒng)毒性

引起肺損傷的抗癌藥物種類繁多，目前已涉及每一類化療藥物，如博萊霉素、絲裂霉素、馬利蘭、甲氨喋呤等等?？拱┧幬镆鸬姆螕p害按病變性質(zhì)主要可分為以下二類：

1.肺嗜酸細(xì)胞浸潤綜合征（PIE）表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)性，末梢血嗜酸細(xì)胞增多的急性損害。臨床常見于博萊霉素、甲氨喋呤和甲基芐肼。患者在用藥數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)急性發(fā)作，一般表現(xiàn)為急性呼吸困難、不明原因的干咳和發(fā)熱?；灆z查可見周圍血嗜酸細(xì)胞增多，X線表現(xiàn)為兩肺間質(zhì)浸潤，大多數(shù)表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性斑點狀病變，呈外向性分布。一般預(yù)后尚可，停止化療和給予糖皮質(zhì)激素及抗藥后可迅速消退。

2.進(jìn)行性活動后呼吸困難、干咳、疲勞和不適。預(yù)后較差，且停藥后癥狀呈進(jìn)行性不可逆者較多。臨床上多見，幾乎見于所有導(dǎo)致肺損害的抗癌藥物。

（1）博萊霉素是引起慢性肺損害的主要藥物，發(fā)生率2%～40%，其發(fā)生率與下列因素密切相關(guān)：A.劑量超過450～500mg以上者肺損害發(fā)生率明顯上升；B.年齡＞70歲；C.6個月內(nèi)曾用過博萊霉素，再次給藥；D.、氧療、可加重本藥的肺損傷。臨床表現(xiàn)上可分為急性型和慢性型。慢性型多在停藥后3～6月發(fā)病，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性、。診斷本病后應(yīng)立即停用博萊霉素。治療包括腎上腺糖皮質(zhì)激素和氯喹等纖維母細(xì)胞抑制劑、中藥活血化瘀和軟堅化結(jié)藥。（2）甲氨喋呤引起肺損害的發(fā)生率可達(dá)3～8%，多屬于過敏性。其發(fā)生與劑量、年齡、治療持續(xù)時間和基礎(chǔ)并無明顯關(guān)系。治療包括停用該藥和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，預(yù)后較好，死亡率達(dá)1%。

（3）馬利蘭平均4%發(fā)生肺損害（），即“馬利蘭肺”。馬利蘭與放療或其它藥物合并可增加肺毒性的發(fā)生率和加重肺毒性表現(xiàn)，一般發(fā)生在治療期6周～120個月不等，發(fā)病隱襲，表現(xiàn)為干咳、體重減輕和呼吸困難。預(yù)后差，診斷后平均存活期5個月。

（六）皮膚損害

1.其多種藥物的常見副作用，如阿霉素、鬼臼乙叉甙等，它會給病人的心理（特別是年輕女性）帶來不良影響。

正常人體的頭發(fā)包括二部分，其一是位于頭皮表面以上的部分叫毛干，其二是位于頭皮內(nèi)的部分叫毛根。毛銀的下端膨大稱為毛囊，毛囊是毛發(fā)生長、發(fā)育、營養(yǎng)的部分。正常人的頭發(fā)是呈周期性的生長和停止生長的。生長期3～4年，在這期間，頭發(fā)從毛囊長出，增長并從中得到營養(yǎng)。之后，大約經(jīng)歷3個月的停止生長期后，頭發(fā)自然脫落。只不過人體全部頭發(fā)或互相鄰近的頭發(fā)并不處在同一個生長周期，所以，人的頭發(fā)隨時有脫落和生長，但脫落的頭發(fā)數(shù)量并不多，這是生理現(xiàn)象。

多數(shù)化療藥物在治療腫瘤的同時，往往對頭皮內(nèi)的毛囊細(xì)胞有損傷作用，在病人身上表現(xiàn)為不同程度的頭發(fā)脫落。世界衛(wèi)生組織規(guī)定最輕的脫發(fā)為只有少量頭發(fā)脫落；比較重的脫發(fā)指頭發(fā)全部脫落，停止化療一定時間后，頭發(fā)重新長出；中度脫發(fā)則介于上述二種之間；有些藥物（如紫杉醇）或長期化療時可以引起嚴(yán)重脫發(fā)，即頭發(fā)全部脫落；有時停止化療以后也不能重新長出，這種情況在化療過程中極少見到。一般情況下，脫發(fā)常在用藥后1～2周發(fā)生，在2月內(nèi)達(dá)到最顯著，化療后脫發(fā)為可逆性，通常在停止化療后1～3月毛發(fā)開始再生。有時重新長出的頭發(fā)會比原有頭發(fā)更黑或發(fā)生卷曲等變化。并非所有的化療藥物都會引起脫發(fā)，脫發(fā)程度也不完全一樣。

最常引起脫發(fā)的藥物有阿霉素，表阿霉素，柔紅霉素、環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺、氮芥、氨甲喋呤、足葉乙甙、威猛、氟尿嘧啶，長春花堿，長春花堿酰胺、絲裂霉素等，這些藥物?？梢鸩糠诸^發(fā)或全部頭發(fā)脫落。其次有順鉑、長春新堿、更生霉素、博來霉素、巰嘌呤等藥物，可引起少量或部分頭發(fā)脫落。化療藥物所致脫發(fā)的程度不僅與藥物種類有關(guān)，還與藥物的劑量有關(guān)，每次給藥劑量越大，脫發(fā)越重。聯(lián)合幾種藥物化療比單用一種藥物治療的脫發(fā)重。化療藥物所致脫發(fā)常開始于給藥后的2～4周，先發(fā)生在頭頂部的頭發(fā)，逐漸向四周發(fā)展。在上了年紀(jì)的病人，原有的白發(fā)并不一定脫落。一般在病人停止化療1～3個月頭發(fā)能完全重新長出。為了預(yù)防脫發(fā)，有人在注射化療藥物同時給病人頭戴冰帽，使頭皮冷卻，局部血管收縮，以減少藥物到達(dá)毛囊而減輕脫發(fā)。但效果并不很明顯。

化療藥物所致脫發(fā)對病人的身體并沒有不良影響。主要問題是由于脫發(fā)產(chǎn)生的自身形像改變。這對那些關(guān)心自己形像的病人來說可能會有一定的心理壓力和思想負(fù)擔(dān)。因為停止化療后，頭發(fā)能重新長出，即使是在化療期間也可以通過配帶假發(fā)矯正，所以，即將要接受化療或正在化療的病人，對化療藥物所致脫發(fā)一定要有正確認(rèn)識，避免由于認(rèn)識不夠所帶來的恐懼心理，以坦然、愉快的心理接受治療，有利于康復(fù)。

2.藥物局部反應(yīng)

（1）栓塞性有些藥物由表脈給藥時，?？梢穑憩F(xiàn)為靜脈部位、發(fā)紅，沿靜脈皮膚色素沉著和靜脈栓塞。預(yù)防方法最好通過莫菲氏滴管將煞費苦心物沖入，然后滴入大量液體以減少藥物對靜脈刺激。

（2）局部組織壞死當(dāng)刺激性強(qiáng)的藥物外滲入皮下，可表現(xiàn)訓(xùn)輕度紅斑、局部不適或疼痛、組織壞死和皮膚潰瘍等。藥物外滲的預(yù)防最為重要，注射此類藥物要由經(jīng)過訓(xùn)練的人員操作，應(yīng)選擇暴露的大靜脈，必要時可行靜脈插管。一旦外滲，應(yīng)及時給予局部封閉，有些藥物可適當(dāng)選擇其解毒劑，如蒽環(huán)類藥物可二甲亞砜外敷，絲裂霉素外滲可用VitB6局部注射等等。

3.色素沉著BUS（馬利蘭）、CTX、DTIC、ADM、5FU、PYM、BLM易引起色素沉著和，其中5FU可引起全身性皮膚色素加重和注藥血管外皮膚色素明顯加重或見紅斑，CTX和BLM可引起甲床色素沉著和指甲變形，化療后沖洗血管可以減輕對局部血管的刺激，減少血管外皮膚色素加重的發(fā)生率。

（七）、神經(jīng)毒性

抗癌的神性毒性較為常見，主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變及急、慢性腦病。

1.長春新堿（VCR）VCR的抗癌作用是抑制有絲分裂錘的形成，它直接作用于微管蛋白使之不能聚合成微管，微管是神經(jīng)元的重要細(xì)胞骨架，維持神經(jīng)元的形態(tài)及有絲分裂，與軸索的軸漿運輸關(guān)系密切。VCR的神經(jīng)毒性均基于對微管蛋白的作用。典型表現(xiàn)為：最早發(fā)生跟腱反射消失，隨后發(fā)展為全反射消失，肢端對稱性感覺異常，肌無力、垂足和肌萎縮。自主神經(jīng)病變可發(fā)生便秘、麻痹性、尿潴留和體位性低血壓。顱神經(jīng)受累可出現(xiàn)變、復(fù)視等，1%~2%病人可出現(xiàn)。毒性通常是可逆性，單純腱反射消失或肢端麻木，停藥后1