ras系統(tǒng)藥物再認(rèn)識(shí)-臨床研究解讀-趙水平

RAS系統(tǒng)藥物再認(rèn)識(shí)

——最新臨床研究解讀中南大學(xué)湘雅二院趙水平

RAS系統(tǒng)藥物再思考最新會(huì)議信息解讀ARBs&ACEIs

機(jī)理上的不同咪達(dá)普利的臨床特點(diǎn)討論主題RAS系統(tǒng)藥物的主要用途治療高血壓降低血壓減少心腦血管事件

2007ACEI專家共識(shí)：高血壓治療高血壓可采用利尿劑、

-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI或ARB，長(zhǎng)期藥物治療能減少心血管病事件血壓降低的水平可能比采用哪一類(lèi)特定藥物更為重要許多患者需要聯(lián)合用藥才能控制血壓美國(guó)高血壓指南提出優(yōu)先使用某些降壓藥物強(qiáng)適應(yīng)證，ACEI是適用于全部六種強(qiáng)適應(yīng)證的唯一的降壓藥物ACE抑制劑：囊括全部六項(xiàng)強(qiáng)適應(yīng)證利尿劑

-阻滯劑ACE抑制劑ARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭

心肌梗死后

冠心病高危

糖尿病

慢性腎病

預(yù)防再發(fā)中風(fēng)

TheJNC7ReportComparethebeyondbloodpressureloweringeffectsbetweenACE-IandARB［Objective］［subject］26clinicaltrialsn=146,838）ACE-I：17trials（n=101,626）AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAMELOTCAPPPDIAB-HYCAREUROPAHOPEJMIC-BPART2PEACEPROGRESSSCATSTOP-2UKPDSARB：9trials（n=45,212）CHARM-AddedCHARM-AlternativeCHARM-ReservedIDNTLIFERENAALSCOPEVal-HEFTVALUEBPLTTC:J.Hypertens2007：25；951-958MeteanalysisofACE-Ivs.ARBConclusionofBPLTTCoverviewCardiovasculareventriskACEinhibitors

?

ARBStrokeeventriskACEinhibitors＝ARBHeartfailure

eventriskACEinhibitors＝ARBBeyondbloodPressureloweringeffect?CombinationtherapywitharegimenincludinganACEinhibitormayoptimizetreatmentbenefits.

ABCD(H)/caSTOP2/caABCD(N)/caIDNT/pla0.250.501.02.0-8-6-4-2024BPLTTC（coronaryheartdisease）ACE-Icomparison*ACE-Ivs.nonARBregressionline

ARBcomparison*ARBvs.nonACE-IregressionlineJHypertens2007;25:951-958OddsratioVal-HEFT/plaSCOPE/plaCHARMalt/plaLIFE/diur,b-bIDNT/caVALUE/caCHARMpre/plaCHARMadd/plaRENAAL/plaPROGRESS/plaPEACE/plaCAPPP/diur,b-bUKPDS-HDS/diur,b-bJMIC-B/caALLHAT/diurSTOP-2/diur,b-bALLHAT/caANBP2/diurCAMELOT/caDIAB-HYCAR/plaHOPE/plaSCAT/plaEUROPA/plaCAMELOT/plaPART2/plaWithin-trialsystolicbloodpressuredifferencebetweenrandomizedgroup(mmHg）pla:placeboca:CCBdiur:diureticsB-b;bateblocker2007年

美國(guó)高血壓雜志最新結(jié)論

2005年15屆

歐洲高血壓學(xué)會(huì)3期結(jié)論2003年Lancet雜志2期結(jié)論2000年

Lancet雜志1期結(jié)論分析表明ACEI具有“超越于血壓降低以外的冠狀動(dòng)脈事件抑制效果”，ARB卻不具備這些效果。JournalofHypertension2007,Vol252008最新高血壓及相關(guān)研究ACCOMPLISHTrial(2008.3.ACC)HYVET(2008.3.ACC)ONTARGET(2008.3.ACC)/TRENSCEND(2008.9.ESC)PRoFESS(2008.7.STROKE)IPreserve(2008.11.AHA)ACCOMPLISH：結(jié)論ACCOMPLISH研究：證實(shí)以ACEI基礎(chǔ)的聯(lián)合治療能顯著提高血壓控制率，為高血壓患者降低心血管風(fēng)險(xiǎn)提供了新選擇。為ACEI/CCB聯(lián)合方案作為2，3期高血壓和/或高危高血壓患者的起始治療提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。HR95%CI0.70(0.49,1.01)0.61(0.38,0.99)0.79(0.65,0.95)0.81(0.62,1.06)0.77(0.60,1.01)0.71(0.42,1.19)0.36(0.22,0.58)0.66(0.53,0.82)所有卒中卒中死亡全因死亡率NCV/不明死亡心血管死亡心源性死亡心衰心血管事件意向治療分析(ITT)總結(jié)

以ACEI為基礎(chǔ)的抗高血壓治療降低了老老年患者卒中的病死率和總病死率在減少心衰事件和復(fù)合心血管事件方面有非常明顯的益處早期即可看到療效所用的治療方案是安全的HYVET－總結(jié)BeckettN.NEnglJMed.2008;358:epub.March31,2008.ONTARGET:血壓變化(mmHg)雷米普利組替米沙坦組兩藥聯(lián)合組收縮壓-6.0-6.9-8.4舒張壓-4.6-5.2-6.0

ONTARGET:ARB≈ACEIARB+ACEI≯ACEIONTARGET:聯(lián)合用藥對(duì)eGFR的影響Vol372August16,2008–2·82(17·2)–4·12(17·4)–6·11(17·9)ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND

血壓降低，心衰住院沒(méi)有影響RamiprilN=8576TelmisartanN=8542CombinationN=8502Telmisartanvs.RamiprilRiskRatio(95%CI)ONTARGET354(4.1%)394(4.6%)332(3.9%)1.05(0.93-1.03)NEngJMed2008;358:1547-59NeworworsenheartfailureTelmisartanN=10146placeboN=10186ProFESS121(1.2%)117(1.1%)NEngJMed2008;359AnyHeartFailureTelmisartanN=2954PlaceboN=2972HazardRation(95%CI)pTRANCEND191(6.5%)197(6.6%)0.98(0.80-1.19)0.828LancetPublishedonlineAug31,20082.4/1.4mmHg4/2.2mmHg3.8/2.0mmHgBPindependent?TRANSCEND和PRoFESS

薈萃分析

(CV死亡,心梗,卒中,CHF住院)0.70.80.91.01.11.2OR(95%CI)替米沙坦更好安慰劑更好PRoFESSTRANSCEND事件發(fā)生數(shù)/隨機(jī)人數(shù)替米沙坦1367/10146(13.5%)

466/2954(15.7%)安慰劑1463/10186(14.4%)

505/2972(17.0%)p-值0.0670.205TRANSCEND:-4.0/2.2mmHgPRoFESS:-5.4/4mmHgBPindependent?終止使用研究藥物的原因RamN=8576Ram+TelN=8502Ram+Telvs.RamRRP低血壓1494062.75<0.0001暈厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹瀉12393.280.0001血管性水腫25180.730.30腎功能損傷60941.580.0050任何原因終止209924951.20<0.0001ONTARGET：TRANSCEND:永久停用研究用藥的原因替米沙坦N=2954(%)安慰劑N=2972(%)替米沙坦vs安慰劑RRP低血壓29(0.98)16(0.54)1.820.0493暈厥1(0.03)0--咳嗽15(0.51)18(0.61)0.840.6127腹瀉7(0.24)2(0.07)3.520.094血管性水腫2(0.07)3(0.10)0.670.660腎功能異常24(0.81)13(0.44)1.860.067任意永久中斷639(21.6)705(23.7)0.910.055ONTARGET,TRANSCEND：總結(jié)與ACEI組相比，ARB組（降低0.9/0.6mmHg）和聯(lián)合治療組（降低2.4/1.4mmHg）平均血壓更低，但ARB在主要終點(diǎn)上并未優(yōu)于ACEI。有全身血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)障礙的患者中,血壓的過(guò)度下降可能導(dǎo)致不良結(jié)果在良好降壓的基礎(chǔ)上，接受ARB，很難獲得額外的心血管效益I-PRESERVE－主要終點(diǎn)

死亡或特定的心血管原因住院MonthsfromRandomization累計(jì)主要終點(diǎn)事件發(fā)生率

(%)40-0-10-20-30-06121824364230486054206719291812173016401513129115691088497816206119211808171516181466124615391051446776No.atRiskIrbesartanPlaceboHR(95%CI)=0.95(0.86-1.05)Log-rankp=0.35安慰劑厄貝沙坦啟示和思考證實(shí)了ACEI不可逾越的臨床地位

（ACCOMPLISH，HYVET）優(yōu)化聯(lián)合降壓方案：ACEI+CCB/D血壓下降為什么沒(méi)有獲益？對(duì)ARB的疑惑，研究對(duì)象低危？重視低血壓與心血管預(yù)后的關(guān)系安慰劑組的心血管死亡率和總死亡率EUROPA（Placebo)TRANSCEND（Placebo)HOPE（Placebo)心血管死亡率4.1%7.5%8.1%總死亡率6.9%11.7%12.2%治療藥物培哚普利替米沙坦雷米普利ARBs&ACEIs

機(jī)理上的不同討論主題1.ACEI抑制緩激肽降解:曾被忽略ACEI增強(qiáng)緩激肽一氧化氮↑改善纖溶穩(wěn)定易損斑塊緩激肽促使NO釋放,保護(hù)內(nèi)皮功能;此外,改善纖溶系統(tǒng)和缺血預(yù)適應(yīng),均有利于穩(wěn)定易損斑塊缺血預(yù)適應(yīng)ACEI

vsARB機(jī)制的區(qū)別促使NO釋放,保護(hù)內(nèi)皮功能內(nèi)皮細(xì)胞乙酰膽堿緩激肽活性血管緊張素I血管緊張素IIACE血管緊張素IIACEMB2EDHFPGl2NO超極化作用GMPcAMPc平滑肌細(xì)胞舒張NO和前列環(huán)素協(xié)同作用,防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增強(qiáng)cAMP舒張內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞2.ACEI抑制AT4受體,降低PAI-1激肽原緩激肽ACEI非活性肽血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞血管緊張素原AIAIIAT1AT4PAI-1╳╳╳╳ACEI作用╳ARB的作用ARBACEI

vsARB機(jī)制的區(qū)別PAI-1:ST段抬高M(jìn)I中死亡的

獨(dú)立預(yù)測(cè)因子Colletetal.Circulation,108/4/3912003多元分析顯示,僅再灌注后TIMI3級(jí)血流和

PAI-1是30天死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子將TnI引入,去除TIMI3級(jí)血流后,PAI-1仍是死亡的最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子AmHeartJ134:961(1997)051015202535308162448(hr)35714(day)＊：p<0.01vs安慰劑

＋：p<0.01vsadmission

Mean±SE0(IU/mL)＊＊＊＊＊＋＋＋＋

：咪達(dá)普利（達(dá)爽）：安慰劑血漿

PAI-1活性subjects：30patientswithin12hrsaftertheonsetofAMImethods：imidapril2.5～5mg/dorplacebotreatmentfor2wks咪達(dá)普利對(duì)單純心梗病人的血漿PAI-1的作用ACEI降低

PAI-1ARB選擇性阻滯AT1,

而不能抑制AT4;還因反饋性AII增加,反而增強(qiáng)AT4ARB通過(guò)增強(qiáng)的AT4,可使PAI-1增高而ACEI阻滯AII生成,抑制AT4,進(jìn)而抑制PAI-1生成

ACEI和ARB在纖溶方面有重要差別。這些差別可能與我們認(rèn)識(shí)到的二者對(duì)心肌梗死發(fā)生危險(xiǎn)性的影響有關(guān)

DoughlasE.Vaughan,2002

3.對(duì)AT2和AT4受體的新認(rèn)識(shí)血管緊張素IIAT1AT2AT3AT4PAI-1釋放

血凝增強(qiáng)血管收縮炎癥細(xì)胞肥大增生AII的有害作用大部分與AT1相關(guān)胎兒期對(duì)血管新生和胎盤(pán)形成有重要作用隨心血管病情進(jìn)展，AT1介入其中,便與炎癥和動(dòng)脈硬化相關(guān):細(xì)胞肥大/纖維化/抗血管新生刺激刺激阻滯

？ARB阻滯AT1后,AT2和AT4都將錯(cuò)誤地打開(kāi)通道!Circulation,2004,109:9-13ARB刺激ACEI

vsARB機(jī)制的區(qū)別血管緊張素Ⅱ2型受體對(duì)心血管疾病具有不良的作用嗎？

阻滯RAS系統(tǒng)的治療意義

BemardI,Levy,MD.phDConclusionsTheexperimentalfindingsreviewedinthisarticlepointtoaneedforeamorein-depthunderstandingoftheroleofAT2inthecardiovascularsystem.Ontheonehand,selectiveblock-adeofAT1andresultantoverstimulationof

AT2byARBsmaybepredictedtohaveabeneficialeffectinmediatingvasodilationandcontrollingBPinhypertension.However,accumulatingevidencenowsuggeststhatlong-termAT2stimulationmightalsoexertahypertrophicandantiangio-genicinfluenceoncardiovasculartissues.Thusthelong-termconsequencesofARBtherapymightbelessbeneficialthanhasbeenpreviouslysupposedandcouldevenbeharmfulinsomecircumstances.Thepotentialconsequencesofsucheffects,iffoundtobeclinicallyimportant,mightincludecardiachypertrophy,vascularfibrosis,andadecreaseinneovascularrizationinhypoxictissuessuchasthemyocardium長(zhǎng)期AT2刺激可能具有促進(jìn)肥大和抗血管生成的作用。因此，長(zhǎng)期的ARB治療可能不如預(yù)期的那樣有益，甚至可能是有害的。潛在的臨床作用包括心臟肥大，血管纖維化，新生血管生成減少Circulation,2004,109:9-13咪達(dá)普利的臨床特點(diǎn)討論主題對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)高度

的選擇性對(duì)緩激肽蓄積的平衡作用達(dá)爽獨(dú)特的臨床機(jī)制達(dá)爽高選擇作用于RAS系統(tǒng)激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2

受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無(wú)活性肽血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受體ACEACEI激肽酶II=ACEACEIRef:MasamiKubo.etal：Jpn.J.Pharmacol.57：517,19910515(nmol/min/mgprotein)蒸餾水（10ml/kg/天）咪達(dá)普利（1mg/kg/天）依那普利（5mg/kg/天）卡托普利（5mg/kg/天）n=7~8Mean±SE*：p＜0.05（與蒸餾水比較）*10方法：給藥10周，測(cè)量最后一次給藥24hr間對(duì)胸主動(dòng)脈ACE活性的抑制作用胸主動(dòng)脈ACE的活性達(dá)爽對(duì)組織中ACE活性的抑制作用達(dá)爽具有較低的IC50

10mg劑量即可達(dá)到較高ACE抑制率達(dá)爽對(duì)KKS的作用—適量的蓄積達(dá)爽(咪達(dá)普利)其他ACEI緩激肽濃度NO濃度前列腺素濃度咳嗽發(fā)生率高低材料:狗肺中提取的ACE方法:

分別向含有ACE、血管緊張素I、緩激肽的液體中加入卡托普利、雷咪普利和咪達(dá)普利，測(cè)量血管緊張素II的蓄積和緩激肽的水解量M.Sasagurietal:Hypertens.Res.1993:17;253

咪噠普利與卡托普利、雷米普利比較達(dá)爽對(duì)KKS的作用——適量的蓄積Prof.JoseL.Palma-Gamiz,MD,PhD

DirectorofHeartandHypertensionUnit,

RamónyCajalUniversityHospital,Madrid,Spain

IMISH研究結(jié)果的啟發(fā)IberianMulticentreImidaprilStudyonHypertensionRef：ClinicalTherapeutics/Volume28,Number12,2006IMISH主要終點(diǎn);

比較兩組治療藥物（咪達(dá)普利vs坎地沙坦）對(duì)于輕中度原發(fā)性高血壓患者血壓的降低

次要終點(diǎn);同基線值比較，ABPM變化(24小時(shí)-動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè))-ABPM比較隨機(jī)血壓測(cè)