新技術與新制劑制備（藥劑學課件）

緩控釋制劑的分類

掌握緩釋控釋制劑的具體分類；知識目標

骨架型（基質型）緩、控釋制劑膜控型（包衣型）緩、控釋制劑其它：滲透泵控釋制劑植入型緩、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等微孔包衣片腸溶膜控釋片膜控小片膜控小丸等分類生活中常用的緩控釋制劑胃內滯留5~6h滯留手段片劑密度<1，漂浮滯留胃中（主動吸收藥物、定位作用）輕質骨架（高級脂肪酸酯等）包裹空氣或產生氣體（CO2）機械性滯留（多面體、框架結構等）

舉例：胃內滯留片生物粘附片

生物粘附材料，和普通片劑制備工藝相似骨架型小丸親水凝膠骨架小丸蠟質類骨架小丸不溶性骨架小丸旋轉滾動制丸法（泛丸法）擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法單室、雙室處方組成：片芯、包衣藥物滲透壓活性物質：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP

其它：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等半透膜材料：CA、EC（可加致孔劑）

片芯滲透泵

按釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅動釋放型。主要用于避孕、治療關節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。植入劑二、緩釋制劑與控釋制劑的其他分類

（一）緩釋制劑的類型

1.按給藥途徑分類

（1）經胃腸道給藥：

片劑（包衣片、骨架片、多層片）、丸劑、膠囊劑（腸溶膠囊、藥樹脂膠囊、涂膜膠囊）等（2）不經胃腸道給藥：

注射劑、栓劑、膜劑、植入劑等。

2.按制備工藝分類

（1）骨架緩釋制劑

水溶性骨架片、脂溶性骨架片、不溶性骨架片。

（2）薄膜包衣緩釋制劑

片心或小丸的表面包一層適宜的衣層，使其在一定條件下溶解或部分溶解而釋放藥物，達到緩釋目的。

（3）緩釋乳劑

水溶性藥物可制成W/O型乳劑，由于油相對藥物分子的擴散具有一定的屏障作用，而起到緩釋的作用。

（5）注射用緩釋制劑

油溶液型和混懸液型注射劑，通過減小藥物的溶出速度或減少擴散而達到緩釋目的。

（6）緩釋膜劑

將藥物包裹在多聚物薄膜隔室內，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的緩釋制劑。（二）控釋制劑的類型

1.按給藥途徑分類

口服控釋制劑，透皮控釋制劑，眼內控釋制劑，直腸控釋制劑，子宮內和皮下。植入控釋制劑等。

2.按劑型分類

控釋片劑，控釋膠囊劑，控釋微丸，控釋栓劑，控釋透皮貼劑，控釋膜劑。釋混懸液，控釋液體制劑，控釋微囊，控釋微球，控釋植入劑等。緩控釋制劑藥物選擇要求

掌握緩釋控釋制劑藥物選擇要求；知識目標

1.根據(jù)半衰期;2.根據(jù)藥物吸收部位;3.根據(jù)藥物的溶解度;4.根據(jù)藥物的劑量、藥效強度及給藥特性;

一、藥物的選擇

1.根據(jù)半衰期一般T1/2太短或太長不適宜（<1h或>24h）不適宜；半衰期很短的藥物，即T1/2＜1h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑，因為要維持緩釋作用，每個制劑單位（如片劑）的藥量必須很大，一般單劑量最大為0.5~1.0g為宜。但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，約1~4分鐘，由于其劑量很小，故現(xiàn)已制成2.6mg的硝酸甘油控釋片上市。半衰期很長的藥物，即T1/2＞24h，一般也不必要制成緩釋、控釋制劑，因其本身具有藥效持久的作用。但也有特殊情況，如地西泮T1/2為32h，美國藥典收載地西泮緩釋膠囊，不過這種情況不多。多數(shù)藥物在胃腸道的運行時間（由口至回盲腸）是8~12h。因此，超過8~12h，使吸收增加困難。

一、藥物的選擇

如果藥物吸收部位在胃與小腸，則緩釋、控釋制劑應設計在服藥后8~12h釋放完全，如果釋放太慢，則藥物尚未完全釋放，就離開吸收部位，影響制劑的生物利用度。如果藥物吸收部位在小腸某些特定部位如硫酸亞鐵主要吸收部位在十二指腸與空腸，故設計此類藥物緩釋制劑，應大部分在小腸上端釋放，若緩釋制劑在通過某一區(qū)域前釋藥不完全，則不利于吸收。對于胃腸吸收范圍有限的藥物可以制成胃內漂浮制劑，增加藥物在胃內的滯留時間。此外，在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物，如丙胺太林和普魯本辛，若制成緩釋制劑，其生物利用度會降低，因為藥物在小腸釋放后就被分解。2.根據(jù)藥物吸收部位

溶解度很低（＜0.01mg/ml）的藥物，其本身就有延效作用，因為藥物在胃腸的釋放過程受藥物溶出的限制。受溶出速度限制吸收的藥物有地高辛、灰黃霉素和水楊酰胺。對于制備緩釋制劑溶解度的低限為0.1mg/ml。即大于該限度的藥物，才考慮設計為緩釋、控釋制劑。因為藥物釋放取決于藥物在水性介質中的溶解度，若藥物不易釋放，則難以吸收。特別對擴散機制釋放的緩釋制劑，若溶解度低，則擴散驅動力就不足，故影響藥物的釋放。3.根據(jù)藥物的溶解度劑量很大、藥效甚劇、劑量需精確調節(jié)的藥物，如地高辛等不宜制成口服緩釋控釋制劑，因為劑量太大（如＞1g），劑型容量受到限制，不便口服。通常緩釋制劑劑量比普通制劑為大，劇毒藥制成緩釋劑型，一旦出現(xiàn)突釋，將造成嚴重效果。有些藥物臨床用量需隨時根據(jù)病情調節(jié)，如抗凝血藥與強心甙，此種情況，不宜制成大劑量的緩釋制劑。有積蓄作用且副反應大的藥物，也不宜制成緩控釋制劑。4.根據(jù)藥物的劑量、藥效強度及給藥特性下列類型藥物適于制備緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織胺藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、KCl等。濃度依賴型抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，原則上不宜制成緩釋制劑。個別藥物制成緩釋、控釋制劑，嚴格控制適應癥，屬特殊情況。4.根據(jù)藥物的劑量、藥效強度及給藥特性膜控型緩控釋制劑的制備

掌握常用膜控型緩控釋制劑的制備過程。知識目標一般工藝：普通片、小片、小丸制備→包衣（微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、強度等。主要類型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔劑）膜控釋小片和小丸→灌膠囊腸溶膜控釋片膜控型緩控釋制劑

1、微孔膜包衣片

不溶性材料:醋酸纖維素，丙稀酸樹脂，EC（乙基纖維素），EVA（乙烯-醋酸乙烯共聚物）

可溶性致孔劑:PEG(聚乙二醇）,PVP(聚乙烯吡咯烷酮）,糖，鹽藥物釋放：衣膜中的微孔控制

（1）片芯的制備：按常規(guī)制備水溶性藥物的片芯并具有一定硬度和較快的溶出速率。（2）膜控釋包衣過程：將醋酸纖維素、乙基纖維素等包衣材料用溶劑乙醇或丙酮溶解，加入水溶性致孔劑材料，亦可加入一些水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至將藥物加在包衣膜內作為速釋部分，用此包衣液包在制成的片芯上，即成微孔膜包衣片。微孔膜包衣片制備（3）舉例復方異煙肼鹽酸氯丙嗪控釋片【處方】用量（g）片芯：異煙肼60鹽酸氯丙嗪20聚乙烯醇25淀粉4.810%淀粉漿QS十二烷基硫酸鈉0.4滑石粉5.6包衣醋酸纖維素17.0gPEG-15003.0g聚山梨酯800.2g丙酮400ml【制備】

片芯制備：將異煙肼或鹽酸氯丙嗪分別與淀粉、聚乙烯醇混合均勻，用黏合劑10%淀粉漿制軟材，過篩制粒，置烘箱50℃～60℃干燥2h，整粒。得顆粒A和B，兩者混合均勻，加入十二烷基硫酸鈉和滑石粉，混合5min，壓片。包衣：將醋酸纖維素用丙酮溶解后，加入PEG-1500和聚山梨酯80分散均勻，制備成包衣液。用此包衣液采用流化床設備進行包衣。

在胃中不溶，在小腸偏堿性條件下溶解的高分子材料。如纖維醋法酯（CAP)pH5.8~6.0溶解2.腸溶膜控釋片3.膜控釋小片

小片（3mm）先用不同緩釋作用或不同厚度的材料包衣，然后裝入膠囊，在體內可恒速釋放。優(yōu)點:

恒定的釋藥速率生產工藝較控釋小丸劑等簡便質量易于控制

膜控型給藥系統(tǒng)例如:茶堿微孔膜控釋小片

例如:茶堿微孔膜控釋小片

例如:茶堿微孔膜控釋小片

4.膜控釋小丸與片類似的方法，然后裝入膠囊

新康泰克本品內容物：緩釋小丸，能在一定時間內發(fā)揮作用的緩釋小丸，其有效濃度可維持12小時。

新康泰克小丸結構促進藥物的經皮吸收的辦法RESEARCHBACKGROUNDS經皮吸收促進劑應具備的條件①對皮膚及機體無損害或刺激；②應用后起效快；③不引起體內營養(yǎng)物質通過皮膚損失；④理化性質穩(wěn)定、有良好的相容性；⑤無色、無臭。RESEARCHBACKGROUNDS①表面活性劑；②有機溶劑類；③月桂氮酮及其同系物；④有機酸、脂肪醇；⑤角質保濕與軟化劑；⑥萜烯類。常用的經皮吸收促進劑RESEARCHBACKGROUNDS影像藥物經皮吸收的因素生理因素包括：皮膚水合作用、滲透差異、皮膚條件、皮膚的結合作用與代謝作用等。劑型因素與藥物的性質的影響包括：藥物劑量和藥物濃度、分子大小及油/水分配系數(shù)、pH與pKa、熔點與熱力學活度。經皮給藥制劑概述RESEARCHBACKGROUNDS經皮吸收制劑經皮吸收制劑，又稱經皮給藥系統(tǒng)或經皮治療制劑（簡稱TTS，TDDS）系指經皮膚敷貼方式用藥，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)并達到有效血藥濃度，實現(xiàn)治病或預防的一類制劑。RESEARCHBACKGROUNDS①避免了肝首過效應及胃腸滅活，提高療效；②可維持恒定的血藥濃度，降低毒副作用；③延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)；④減少個體間差異，且患者可以自主用藥。經皮吸