內(nèi)科學(xué)課件-4.30-血液系統(tǒng)腫瘤

造血系統(tǒng)惡性腫瘤造血系統(tǒng)惡性腫瘤造血干細(xì)胞增殖侵犯組織器官失分化致病因素凋亡受抑功能障礙病因?qū)W電離輻射：劑量相關(guān)化學(xué)物質(zhì)：苯，藥物病毒：HTLV、EBV遺傳因素：家族史、染色體異常相關(guān)造血異常疾病：MDS、CMPD、PNH組織起源分類骨髓造血干細(xì)胞：白血病淋巴組織：淋巴瘤漿細(xì)胞：骨髓瘤組織細(xì)胞：惡性組織細(xì)胞病臨床表現(xiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)：淋巴結(jié)、肝、脾腫大骨骼疼痛、腫塊軟組織（皮膚、黏膜、漿膜）浸潤(rùn)神經(jīng)系統(tǒng)侵犯（占位、顱高壓、神經(jīng)麻痹）生殖系統(tǒng)累及臨床表現(xiàn)組織功能受損正常造血障礙：貧血、出血、感染免疫功能缺陷：感染、自身免疫異常凝血功能異常：DIC、纖溶亢進(jìn)器官功能異常：腎、肝、心肺損害臨床表現(xiàn)全身性癥狀發(fā)熱、出汗、消瘦血黏度增高，血栓形成實(shí)驗(yàn)室檢查血液常規(guī)：血細(xì)胞成分、形態(tài)；反映骨髓造血功能影象學(xué)檢查：反映病灶累及范圍。超聲、X線攝片、CT、MR、ECT、PET-CT。骨髓穿刺及活檢：反映骨髓病變、造血功能淋巴結(jié)及組織活檢：病理診斷的依據(jù)免疫組織化學(xué)染色：輔助診斷及疾病分型實(shí)驗(yàn)室檢查流式細(xì)胞技術(shù)：疾病分型、MRD檢測(cè)等染色體與基因測(cè)定：診斷、預(yù)后、MRD檢測(cè)、藥物敏感試驗(yàn)等其他：生化、病源學(xué)血液系統(tǒng)腫瘤治療原則化療：聯(lián)合化療（急性、中高度惡性腫瘤）單藥化療（慢性、低度惡性腫瘤、機(jī)體耐受力低下者、特殊類型腫瘤）放療（局部病灶、神經(jīng)系統(tǒng)累及的治療，移植預(yù)處理）手術(shù)：明確病理診斷、減少腫瘤負(fù)荷、解除腫瘤壓迫造血干細(xì)胞移植：ALLO-、AUTO-PBSCT免疫治療：特異性和非特異性基因治療：反義核酸，抗癌基因等化療藥物種類作用于不同的細(xì)胞周期：CCSA/CCNSA作用于不同的代謝環(huán)節(jié)：烷化劑、抗代謝藥、抗生素、生物堿、激素生物調(diào)變劑（分化誘導(dǎo)劑、促凋亡、細(xì)胞因子、基因藥物、單抗、蛋白酶體抑制劑、抗腫瘤血管生成）化療藥物毒副作用骨髓抑制：貧血、出血、感染惡心、嘔吐、便秘、粘膜損害脫發(fā)神經(jīng)毒性心、肝、腎毒性生殖毒性繼發(fā)腫瘤急性白血病診斷血象：貧血、血小板減少、白細(xì)胞異常骨髓：骨髓原始細(xì)胞增多（>30%NEC）；正常造血受抑制；重視分型診斷：MICM并發(fā)癥診斷：DIC；高尿酸血癥；CNL治療誘導(dǎo)緩解：早期、聯(lián)合、充分、間歇、分段原則，目標(biāo)個(gè)體化治療根據(jù)分型選擇治療方案（DA/HOAP/VDLP/ATRA/As2O3/LD-ARA-C/HD-ARA-C）CNL的防治CR標(biāo)準(zhǔn)：癥狀、血象、骨髓原始細(xì)胞APL的治療現(xiàn)狀目前治療方法以蒽環(huán)類為主的聯(lián)合化療

DA方案

CR65～80%

早期的治療相關(guān)死亡率高(20%)

APL的治療現(xiàn)狀單用ATRA治療

CR可達(dá)85%，存在問(wèn)題：

CR后融合基因仍為陽(yáng)性；復(fù)發(fā)率高；維A酸綜合癥AIDA方案AIDA方案（維甲酸和IDA）是治療初治APL的最佳方案（1）誘導(dǎo)緩解治療

ATRA45mg/(m2?d)p.o直至完全緩解

IDA12mg/(m2?d)ivd2,4,6,8

（2）鞏固治療療程1：阿糖胞苷

1g/(m2?d)ivd1～4IDA5mg/(m2?d)iv

d1～4

療程2：米托蒽醌10mg/(m2?d)ivd1～5

足葉乙苷

100mg/m2

iv

d1～5

療程3：IDA12mg/(m2?d)ivd1

阿糖胞苷150mg/m2scq8hd1～4

硫鳥嘌呤70mg/m2po

q8hd1～5（3）維持治療

ATRA45mg/(m2?d)po維持一年AIDA方案治療APL

意大利研究者對(duì)253例t（15;17）或PML-RARα陽(yáng)性的APL患者采用AIDA方案：

ATRA45mg/(m2?d)p.o直至完全緩解

IDA12mg/(m2?d)ivd2,4,6,8

再行

3次聯(lián)合鞏固化療225例(95%)獲得血液學(xué)CR，無(wú)一例耐藥；159例（98%）PCR陰性；平均隨訪12個(gè)月，253例患者預(yù)期的DFS1年83%2年79%5%死于化療并發(fā)癥，7%發(fā)生RAS結(jié)果IDA預(yù)防ATRA綜合癥的發(fā)生ATRA改善治療相關(guān)的凝血異常PML-RARα陽(yáng)性的APL對(duì)AIDA方案有良好的治療反應(yīng)和耐受性AIDA提高CR率，在血液學(xué)緩解的同時(shí)達(dá)到分子學(xué)緩解，有利于長(zhǎng)期生存AML治療的蒽環(huán)類主要藥物去甲氧柔紅霉素柔紅霉素阿霉素阿克拉霉素米托蒽醌AML治療一般采用的誘導(dǎo)緩解方案是蒽環(huán)類與阿糖胞苷（Ara-C）的聯(lián)合應(yīng)用。最常見(jiàn)的方案是DA方案

柔紅霉素（DNR）

45～50mg/（m2·d）IVD1～3

阿糖胞苷（Ara-C）

100～200mg/（m2·d）CIVD1～7IA與DA方案的比較IA方案

IDA12mg/（m2·d）

IVD1～3Ara-C100mg/（m2·d）CIVD1～7DA方案

DNR45～50mg/（m2·d）IVD1～3Ara-C100mg/（m2·d）CIVD1～7BrJHaematology,1998,103,100–109IDA組和DNR組的CR和5年生存率的比較

IA方案v.sDA方案治療40天以后的失敗率

17%29%P<0.0001BrJHaematology,1998,103,100–109IA與DA方案的比較IA與DA方案的比較紐約MSKCC的L-19和L-22臨床試驗(yàn)

n=120，初治AML，隨機(jī)分組

IDA 12mg/m2/天×3天

DNR 50mg/m2/天×3天

Ara-C 225mg/m2/天×5天,C.I.MSKCCIADACR率80%58%第一療程CR率75%49%誘導(dǎo)期死亡4/60例4/60例IADAWBC<2.9×109/L80%88%WBC<4.0×109/L75%44%IA方案對(duì)高白細(xì)胞患者有明顯的療效優(yōu)勢(shì)。IADAP值18-50歲88%70%P=0.03551-60歲71%65%>60歲50%44%IA方案在年輕患者的療效優(yōu)于DA方案，對(duì)老年患者兩方案無(wú)不同年齡與CR率(n=208,AML)---Wiernik,1992(美國(guó)多中心研究)核型CR率P值良好84%=0.080中等76%不良55%<0.0001總71%IA方案對(duì)低、中危(核型良好與中等)患者療效均好，對(duì)高危(核型不良)患者無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。----Slovak,2000ALL誘導(dǎo)緩解方案主要是

VDLP和VDCP；其后以HD-MTX、HD-Ara-c、HD-CY及

CNSL預(yù)防，一般采用序貫治療及維持治療；成人ALL的復(fù)發(fā)率為50%以上。VICP方案長(zhǎng)春新堿（VCR）1.5mg/(m2?d)

IV,d1~3伊達(dá)比星(IDA)8mg/(m2?d)

IV，d1～3環(huán)磷酰胺（CTX）600mg/(m2?d)

IV,

d1,15強(qiáng)的松（Pred）60mg/(m2?d)

PO,d1~28*28天為1療程VILP方案

長(zhǎng)春新堿（VCR）1.5mg/(m2?d)IV,d1，8，15，22伊達(dá)比星（IDA）8mg/(m2?d)

IV,d1-3門冬酰胺酶（L-Asp）6000IU/(m2?d)

IM,d19-28強(qiáng)的松（Pre）60mg/(m2?d)

PO,d1-28*28天為1療程FLAG-IDA方案IDA10mg/（m2·d）IVD1～3氟達(dá)拉濱30mg/（m2·d）

IVD1～5大劑量阿糖胞苷2g/（m2·d）

IVD1～5G-CSF300g/（m2·d）

IVD0～3IDA對(duì)于髓外白血病的預(yù)防與治療腦脊液中藥物檢出率國(guó)外CCSG研究中，IDA用藥18-30小時(shí)內(nèi)，腦脊液中IDA與IDA活性代謝產(chǎn)物的藥物檢出率分別為9.5%和95.2%JoelMetal.CancerResearch50(20):6525-6528治療緩解后治療：ALLO-PBSCT提高治愈率短期強(qiáng)化鞏固治療（HD-Ara-C)AUTO-PBSCT維持治療：ALL支持治療感染的防治:消毒隔離、病原學(xué)檢測(cè)、抗生素應(yīng)用、G-CSF治療糾正貧血止血與糾正凝血異常高尿酸血癥防治慢性粒細(xì)胞白血病CML臨床表現(xiàn)隱匿，非特異癥狀、巨脾及其并發(fā)癥、白細(xì)胞淤滯癥。臨床表現(xiàn)為：慢性期、加速期、和急變期。實(shí)驗(yàn)室檢查血象、骨髓特征明顯：粒系增生，各階段細(xì)胞增多，嗜酸嗜堿粒細(xì)胞增加；貧血；血小板計(jì)數(shù)不一；晚期原始細(xì)胞增加。NAP活性降低。PH`染色體為標(biāo)志：和發(fā)病機(jī)制、診斷、治療靶點(diǎn)、預(yù)后均有關(guān)。t(9;22)(q34;q11)—bcr/abl基因—p210蛋白—酪氨酸激酶活性—細(xì)胞信號(hào)通路改變—抗凋亡加速期指標(biāo)血骨髓原始細(xì)胞>10%血嗜堿細(xì)胞>20%血小板進(jìn)行性增高或減少出現(xiàn)其他染色體異常CFU-GM培養(yǎng)異常急變期指標(biāo)血、骨髓原、幼（淋、單）細(xì)胞>20%血原+早幼粒>30%骨髓原+早幼粒>50%髓外浸潤(rùn)治療羥基脲、馬利蘭：緩解病情，無(wú)法控制急變LD-Ara-C:15-30mg/m2.da-IFN：可能誘導(dǎo)遺傳學(xué)緩解格列衛(wèi)：目前最有效的治療藥物ALLO-PBSCT：慢性期唯一的根治手段白細(xì)胞采集數(shù)聯(lián)合化療淋巴瘤起源于全身廣泛分布的淋巴組織的惡性實(shí)體腫瘤R-S細(xì)胞是病理上區(qū)分HD和NHL的依據(jù)病因中病毒因素受到關(guān)注：EBV、HTLV1-I，II、Kaposi肉瘤病毒、幽門螺桿菌Non-Hodgkinlymphoma分類多種分類系統(tǒng)：WHO、IWF、REAL等主要依據(jù)：免疫表型（B/T）、病理結(jié)構(gòu)（結(jié)節(jié)/彌漫）、細(xì)胞起源與形態(tài)、臨床過(guò)程（低、中、高度惡性）臨床表現(xiàn)淋巴結(jié)腫大(酒后痛)和局部壓迫癥狀結(jié)外表現(xiàn)——發(fā)熱(Pel-Ebsteinfever)、皮膚搔癢、溶貧、肝、脾、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、骨髓累及）組織病理檢查是診斷的必要依據(jù)輔助檢查:免疫表型、染色體、基因重排（TCR,IgH,bcl-2)影象學(xué)檢查：B超、X線、CT、MR、PET-CT治療分期和細(xì)胞分化程度決定治療方案的選擇及病人預(yù)后HD：IA、IIA可選擇放療，其他以化療為主的放化療綜合治療（ABVD、MOPP），一般不少于6個(gè)療程，治療失敗的可換用大劑量化療及AUTO-PBSCT治療NHL：惰性（SLL/CLL，濾泡性，MALT，皮膚T）：早期觀察，有癥狀及疾病進(jìn)展時(shí)給予化療（福達(dá)拉賓、CTX、瘤可寧、CD20單抗等）侵襲性（中度、高度）：CHOP、m-BACOD等，不少于6個(gè)療程其他治療干擾素單抗：CD20、CD25蛋白酶體抑制劑AUTO-PBSCTALLO-PBSCTMM臨床表現(xiàn)貧血感染腎功能損害骨病變：骨痛骨質(zhì)疏松、溶骨、病理性骨折出血高粘滯綜合征多發(fā)性神經(jīng)病變淀粉樣變性高鈣血癥組織浸潤(rùn)實(shí)驗(yàn)檢查特征ESR增快，紅細(xì)胞呈緡錢狀排列出現(xiàn)M蛋白：血清蛋白電泳M區(qū)帶，尿輕鏈異常、免疫電泳骨病變：X攝片，CT（穿鑿樣改變、疏松、病理性骨折）MRI（異常濃聚灶）骨髓：漿細(xì)胞、幼漿細(xì)胞、異型漿細(xì)胞增高病理活檢：漿細(xì)胞腫瘤血LDH、AKP、β2M、血鈣、血尿酸、血黏度增高M(jìn)M診斷的主要依據(jù)存在M蛋白及定量骨髓或/和組織中異常漿細(xì)胞浸潤(rùn)骨骼病變MM的分類IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型輕鏈(К/λ)不分泌型分期ISS

分期I期II期III期亞型β2微球蛋白<3.5mg/L白蛋白≥3.5g/dL介于I期和III期之間β2微球蛋白≥5.5mg/LA：腎功能正常（血肌酐<2.0mg/dL）B：腎功能損害（血肌酐≥2.0mg/dL）多發(fā)性骨髓瘤分期冒煙型（無(wú)癥狀）骨髓瘤血清M蛋白≥30g/L和/或骨髓單克隆漿細(xì)胞≥10％無(wú)相關(guān)組織或器官損害,無(wú)癥狀。活動(dòng)性（癥狀性）骨髓瘤至少滿足以下