宮縮抑制劑及硫酸鎂的臨床應用

宮縮克制劑及硫酸鎂的臨床應用廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院惠薇九月宮縮抑制劑分類及臨床應用1硫酸鎂的產(chǎn)科臨床應用進展2小結(jié)3CONTENTS宮縮克制劑分類及臨床應用1Chapter宮縮克制劑的分類鈣離子通道阻滯劑硝苯吡啶前列腺素合成酶克制劑吲哚美辛β2-腎上腺素能受體激動劑利托君（羥芐羥麻黃堿）硫酸鎂縮宮素受體拮抗劑阿托西班(依保)一氧化氮供體硝酸甘油貼解痙劑間苯三酚早產(chǎn)的臨床診斷與治療指南（）宮縮克制劑臨床應用目的：防止即刻早產(chǎn)，為完畢促胎肺成熟治療、以及轉(zhuǎn)運孕婦到有早產(chǎn)兒急救條件的醫(yī)院分娩贏得時間適應證：宮縮克制劑只應用于延長孕周對母兒有益者，故死胎、嚴重胎兒畸形、重度子癇前期、子癇、絨毛膜羊膜炎等不使用宮縮克制劑。在有監(jiān)測條件的醫(yī)療機構(gòu)，對有規(guī)律宮縮的孕婦可根據(jù)宮頸長度確定與否應用宮縮克制劑：陰道超聲測量CL<20mm，用宮縮克制劑，否則可根據(jù)動態(tài)監(jiān)測CL變化的成果用藥（Ⅰ級）宮縮克制劑給藥療程：早產(chǎn)的臨床診斷與治療指南（）宮縮克制劑持續(xù)應用48h（Ⅰ級A）。因超過48h的維持用藥不能明顯減少早產(chǎn)率，但明顯增長藥物不良反應，故不推薦48h后的持續(xù)宮縮克制劑治療。宮縮克制劑聯(lián)合使用：早產(chǎn)的臨床診斷與治療指南（）因2種或以上宮縮克制劑聯(lián)合使用也許增長不良反應的發(fā)生，應盡量防止聯(lián)合使用。（1）鈣通道阻斷劑：硝苯吡啶作用機制：克制鈣離子通過平滑肌細胞膜上的鈣通道重吸取，從而克制子宮平滑肌興奮性收縮。硝苯吡啶能減少7d內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的24%、孕34周前發(fā)生早產(chǎn)的17%；減少呼吸窘迫綜合征37%、壞死性小腸炎79%、腦室周圍出血41%。薈萃分析顯示，硝苯吡啶在延長孕周至37周后分娩的作用，也許優(yōu)其他宮縮克制劑。使用方法：口服，但對使用劑量尚無一致見解。英國皇家婦產(chǎn)科協(xié)會（ROCG）指南推薦硝苯吡啶起始劑量為20mg口服，然后每次10~20mg，每天3~4次，根據(jù)宮縮狀況調(diào)整，可持續(xù)48h。服藥中注意觀測血壓，防止血壓過低。（2）前列腺素克制劑：吲哚美辛作用機制：非選擇性環(huán)氧合酶克制劑，通過克制環(huán)氧合酶，減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，從而克制子宮收縮。吲哚美辛能明顯減少48h與7d內(nèi)發(fā)生的早產(chǎn)（95%CI為0.34~1.02），也能減少妊娠37周內(nèi)的早產(chǎn)（95%CI為0.31~0.94）。使用方法：重要用于妊娠32周前的早產(chǎn)，吲哚美辛起始劑量為50~100mg經(jīng)陰道或直腸給藥，也可口服，然后每6小時給25mg，可維持48h。副作用：在母體方面重要為惡心、胃酸反流、胃炎等；在胎兒方面，妊娠32周前使用或使用時間不超過48h，則副作用較小；否則可引起胎兒動脈導管提前關閉，也可因減少胎兒腎血流量而使羊水量減少，因此，妊娠32周后用藥需要監(jiān)測羊水量及胎兒動脈導管寬度。當發(fā)現(xiàn)胎兒動脈導管狹窄時立即停藥。禁忌證：孕婦血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃潰瘍、有對阿司匹林過敏的哮喘病史。（3）β2腎上腺素能受體興奮劑：利托君作用機制：與子宮平滑肌細胞膜上的β2腎上腺素能受體結(jié)合，使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（c-AMP）水平升高，克制肌球蛋白輕鏈激酶活化，從而克制平滑肌收縮。薈萃分析顯示，利托君可減少48h內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的37%、7d內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的33%，但不一定能減少新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)病率和圍產(chǎn)兒死亡率。使用方法：利托君起始劑量50~100μg/min靜脈點滴，每10分鐘可增長劑量50μg/min，至宮縮停止，最大劑量不超過350μg/min，共48h。使用過程中應親密觀測心率和主訴，如心率超過120次/min，或訴心前區(qū)疼痛則停止使用。副作用：在母體方面重要有惡心、頭痛、鼻塞、低血鉀、心動過速、胸痛、氣短、高血糖、肺水腫、偶有心肌缺血等；胎兒及新生兒方面重要有心動過速、低血糖、低血鉀、低血壓、高膽紅素，偶有腦室周圍出血等。用藥禁忌證：有心臟病、心律不齊、糖尿病控制不滿意、甲狀腺功能亢進者。早產(chǎn)的臨床診斷與治療指南（）年ACOG早產(chǎn)處理指南推薦:以上3種藥物為克制早產(chǎn)宮縮的一線用藥。（4）縮宮素受體拮抗劑：阿托西班作用機制:競爭性結(jié)合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，使縮宮素興奮子宮平滑肌的作用減弱。使用方法：起始劑量為6.75mg靜脈點滴1min，繼之18mg/h維持3h，接著6mg/h持續(xù)45h。副作用輕微無明確禁忌但價格較昂貴。一氧化氮供體硝酸甘油貼（文獻）一氧化氮(NO)是強烈的平滑肌舒張劑，通過影響環(huán)鳥苷酸作用于子宮平滑肌，進而克制子宮收縮。某些藥物可以作為NO供體，釋放出NO，常見的如硝酸甘油但硝酸甘油易導致孕婦低血壓，甚至休克，且該藥的有效性及安全性仍有待證明，合理的用藥方案尚未明確，故很少用于臨床治療。解痙劑間苯三酚（文獻）作用機制：一種親肌性非阿托品類非罌粟堿類平滑肌解痙劑，作為子宮平滑肌解痙藥其療效明顯，但詳細作用機制尚未明了，廣泛用于緩和先兆流產(chǎn)時伴隨的不規(guī)律宮縮及下腹部脹痛。對母體的副反應較小，且目前研究尚未發(fā)現(xiàn)間苯三酚存在致畸、致癌及致突變性，安全性很好，多用于孕初期的先兆流產(chǎn)患者怎樣掌握宮縮克制劑的使用張建平，張蜀寧(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院，廣東廣州510120)實用婦產(chǎn)科雜志年10月第28卷第10期硫酸鎂的產(chǎn)科臨床應用進展2Chapter硫酸鎂的產(chǎn)科臨床應用進展治療早產(chǎn)早產(chǎn)兒的神經(jīng)保護治療子癇硫酸鎂的前世今生禁忌：重癥肌無力，腎捐害，心肌梗塞發(fā)作史監(jiān)測：注意鎂中毒，定期監(jiān)測呼吸、尿量、膝反射；備鈣劑血鎂濃度1.5-2.5mmol／L克制宮縮5mmol／L克制呼吸12mmol／L克制心跳應用時備拮抗劑—鈣劑副反應：孕婦：出汗、發(fā)熱、面色潮紅、惡心、嘔吐、頭痛、心悸、肺水腫胎兒：胎兒CTG變異中毒水平會導致呼吸驟停：膝腱反射消失是初期體征美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會最新指南：硫酸鎂在產(chǎn)科中的合理應用準則美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（ACOG）和母胎醫(yī)學會（SMFM）支持在合適的狀況下合理的短時間應用硫酸鎂（一般不超過48小時）包括：①防止和治療子癇前期/子癇的抽搐；②對也許不不小于32周早產(chǎn)的胎兒的神經(jīng)保護；③對于一周內(nèi)也許早產(chǎn)的孕婦，用于短時間延長妊娠（可達48小時），以爭取使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的時間。美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）提議硫酸鎂在早產(chǎn)治療中的應用不超過5-7天。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會最新指南：硫酸鎂在產(chǎn)科中的合理應用準則美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（ACOG）和母胎醫(yī)學會（SMFM）長期以來都支持在產(chǎn)科合理的條件下短時間應用硫酸鎂硫酸鎂從妊娠A類藥物降為D類藥物（FDA對硫酸鎂藥物分類級別的變化卻是著眼于處理目前產(chǎn)科對硫酸鎂的無指征以及不規(guī)范使用狀況）FDA：胎兒在宮內(nèi)長期暴露于硫酸鎂也許導致骨骼礦物質(zhì)丟失和骨折來源于FDA藥物不良反應自報系統(tǒng)收到的硫酸鎂不良反應匯報，以及某些流行病學調(diào)查分析成果，（這些研究在設計上存在重要缺陷）。FDA藥物不良反應自報系統(tǒng)收到18例胎兒和新生兒長骨礦物質(zhì)丟失和骨折的匯報。（產(chǎn)前硫酸鎂使用的平均時間高達9.6周，平均硫酸鎂使用劑量高達3700g，遠遠高于目前推薦硫酸鎂的使用周期和劑量。此外，既有的研究樣本量大都很小，使得研究結(jié)論受到混雜原因和偏移的影響。）美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會最新指南：硫酸鎂在產(chǎn)科中的合理應用準則臨床研究并未發(fā)現(xiàn)硫酸鎂的使用會導致胎兒和新生兒骨礦物質(zhì)丟失和骨折。硫酸鎂在產(chǎn)科應用已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，有關硫酸鎂在產(chǎn)前不一樣狀況下使用效果的臨床研究也已經(jīng)納入了成千上萬個孕婦，而這些研究并未發(fā)現(xiàn)硫酸鎂的使用會導致胎兒和新生兒骨礦物質(zhì)丟失和骨折。妊娠超過34周不提議使用硫酸鎂保胎，妊娠局限性24周一般也不推薦使用，不過某些個別狀況下在23周亦可考慮使用硫酸鎂。即便FDA已將硫酸鎂重新分類，但在上述這些狀況下，產(chǎn)科醫(yī)生絕不應當棄硫酸鎂而不用，但同步也不能使用硫酸鎂超過規(guī)定期間。因此，F(xiàn)DA對硫酸鎂妊娠藥物分類級別的變化是考慮到產(chǎn)科目前無指征以及不規(guī)范使用硫酸鎂的狀況。硫酸鎂治療早產(chǎn)作用機制：高濃度的鎂離子直接作用于子宮平滑肌細胞，拮抗鈣離子對子宮的收縮活性，有很好的克制子宮收縮的作用。使用方法：25%的硫酸鎂16ml加入100ml的5%的葡萄糖溶液中，在30～60分鐘內(nèi)靜脈滴注完，后來以1～2g/h的劑量維持，每日總量不超過30g。硫酸鎂使用時機和使用劑量（中國早產(chǎn)臨床診斷與治療指南）硫酸鎂使用時機和使用劑量尚無一致意見加拿大婦產(chǎn)科協(xié)會（SOGC）指南推薦：孕32周前的早產(chǎn)臨產(chǎn)，宮口擴張后用藥，負荷劑量4.0g靜脈點滴，30min滴完，然后以1g/h維持至分娩。ACOG指南無明確劑量推薦，但提議應用硫酸鎂時間不超過48h。24小時總量不超過30g硫酸鎂應用注意事項：用藥過程中必須監(jiān)測鎂離子濃度，親密注意呼吸、膝反射及尿量。假如呼吸不不小于16次/分、尿量不不小于17ml/h、膝反射消失，應立即停藥，并予以鈣劑拮抗。因克制宮縮所需的血鎂離子濃度與中毒濃度靠近，腎功能不全、肌無力、心臟病患者禁用。硫酸鎂對早產(chǎn)兒的神經(jīng)保護（中國早產(chǎn)臨床診斷與治療指南）推薦妊娠32周前早產(chǎn)者常規(guī)應用硫酸鎂作為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護劑治療（Ⅰ級A）。硫酸鎂不僅能減少早產(chǎn)兒的腦癱風險（95%CI為0.55~0.91），并且能減輕妊娠32周早產(chǎn)兒的腦癱嚴重程度。（指南中并未對早產(chǎn)兒神經(jīng)保護的硫酸鎂治療方案予以詳細意見）硫酸鎂對早產(chǎn)兒的神經(jīng)保護（文獻）產(chǎn)前接受硫酸鎂的治療可以明顯減少子代腦癱的發(fā)生率和嚴重程度多項臨床流行病學研究：（1）ACTOMgSO4（AustralasianCollaborativeTrialofMagnesiumSulphateCollaborativeGroup）成果顯示：研究組小兒死亡率和腦癱發(fā)生率均低于對照組，但缺乏記錄學差異；同步發(fā)現(xiàn)研究組小兒運動障礙的發(fā)生率也低于對照組。（2）BEAM（theBeneficialEffectsofAntenatalMagnesiumSulfate（BEAM）Trial）成果顯示：硫酸鎂的治療能明顯減少2歲之內(nèi)小兒中重度腦癱的發(fā)生率,而兩組新生兒死亡率差異無記錄學意義。（3）Marret報道的PREMAG研究成果顯示：2歲之內(nèi)小兒腦癱和/或死亡發(fā)生率沒有記錄學差異，但硫酸鎂能明顯減少2歲之內(nèi)小兒重度運動障礙和/或死亡率（OR0.62,95%CI0.41-0.93）（三項：為證明產(chǎn)前應用硫酸鎂究竟與否能防止早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)生而進行的大規(guī)模的隨機對照雙盲研究）產(chǎn)前接受硫酸鎂的治療可以明顯減少子代腦癱的發(fā)生率和嚴重程度多項臨床流行病學研究：一項研究是通過測定分娩時臍帶血中鎂離子濃度來判斷硫酸鎂與否防止了新生兒不良結(jié)局的發(fā)生（包括新生兒腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、死亡和腦癱成果顯示具有不良結(jié)局的小兒臍血中鎂離子濃度更高；Magpie試驗通過對子癇前期的孕婦使用硫酸鎂或安慰劑的治療，評估硫酸鎂對于母兒的益處，其中一項成果表明胎兒的死亡率無明顯區(qū)別（12.7%vs12.4%；RR1.02,99%CI0.92-1.14）。（二項：大規(guī)模的僅部分波及硫酸鎂與腦癱之間關系的研究）根據(jù)以上五項研究，Conde-Agudelo等薈萃分析得出結(jié)論：產(chǎn)前應用硫酸鎂對小兒總死亡率（包括死胎率及校正年齡2歲內(nèi)小兒死亡率）沒有明顯影響（RR1.01;95%CI0.89-1.14）；產(chǎn)前應用硫酸鎂卻能明顯減少腦癱發(fā)生率（RR0.69;95%CI0.55-0.88）以及中-重度腦癱發(fā)生率（RR0.64;95%CI0.44-0.92）；產(chǎn)前應用硫酸鎂也能明顯減少運動障礙的發(fā)生率（RR0.60;95%CI0.43-0.83），但并不能減少其他神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率；產(chǎn)前應用硫酸鎂對早產(chǎn)兒腦保護作用和孕周有關；產(chǎn)前應用硫酸鎂并不能減少早產(chǎn)兒失明、耳聾、顱內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化等風險；產(chǎn)前應用硫酸鎂并不增長孕產(chǎn)婦嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，也不影響產(chǎn)程進展和產(chǎn)后出血發(fā)生率；ACOG早產(chǎn)管理的指南產(chǎn)前使用硫酸鎂不僅可以減少32周前早產(chǎn)兒腦癱的嚴重程度，還可以減少發(fā)生腦癱的風險。有關硫酸鎂的應用，醫(yī)院應制定統(tǒng)一的指征和用藥方案。硫酸鎂對早產(chǎn)兒的神經(jīng)保護機理妊娠期缺血缺氧-再灌注損傷及炎癥性疾病中，硫酸鎂能通過負性調(diào)控促炎因子、過氧化自由基釋放等途徑減少細胞壞死。胎兒及新生兒大腦對中樞興奮性神經(jīng)毒作用較敏感，硫酸鎂通過調(diào)整興奮性氨基酸NMDA受體，克制鈣離子通道，制止鈣內(nèi)流，防止鈣誘導的興奮毒損傷。此外，鎂離子還具有穩(wěn)定早產(chǎn)兒血壓，克制腦動脈痙攣，穩(wěn)定腦血流等良性血流動力學效應。目前確切機制尚不清晰硫酸鎂對早產(chǎn)兒神經(jīng)保護治療方案：（文獻）在有合適的產(chǎn)科指征和合適的治療持續(xù)時間的狀況下，可短期（一般不超過48h）使用硫酸鎂對也許發(fā)生早產(chǎn)（不不小于32孕周）的孕婦予以保護胎兒神經(jīng)系統(tǒng)治療。尚無統(tǒng)一詳細治療方案：由于尚不清晰硫酸鎂腦神經(jīng)保護確實切機制，也不清晰硫酸鎂和腦神經(jīng)保護之間與否存在劑量關系？故而目前尚不清晰硫酸鎂防止早產(chǎn)兒腦癱的最佳劑量，尚有待于深入研究。ACTOMgSO4研究硫酸鎂首劑4g，后來1g/h靜脈維持，最長不超過24小時；BEAM研究硫酸鎂首劑6g，后來2g/h靜脈維持，最長不超過12小時；PREMAG研究硫酸鎂單次劑量4g，不用維持劑量。雖然還沒有有關不一樣硫酸鎂劑量和腦保護之間關系的研究，但基于如下考慮：考慮到目前臨床應用硫酸鎂防止和治療子癇的習慣；較少高劑量硫酸鎂對孕產(chǎn)婦的危險，故SOGC有關產(chǎn)前應用硫酸鎂保護腦功能的指南推薦，使用劑量和澳大利亞婦產(chǎn)科學會的推薦同樣：硫酸鎂首劑4g靜脈滴注（30分鐘），1g/h靜脈維持直到分娩，最長不超過24小時。而ParklandHospital及BirminghamHospital，硫酸鎂的使用劑量為：首劑6g靜脈滴注，2g/h靜脈維持至少12小時。硫酸鎂對早產(chǎn)兒神經(jīng)保護治療方案：假如24h后沒有分娩，再次出現(xiàn)即將分娩的征兆，與否需要再次使用硫酸鎂以強化對于早產(chǎn)兒的腦保護作用？目前并不推薦反復使用硫酸鎂。產(chǎn)前應用硫酸鎂防止早產(chǎn)兒腦癱袁玲應豪同濟大學附屬第一婦嬰保健院，產(chǎn)科中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志16卷01期42-44頁硫酸鎂與子癇的治療作用機制：鎂離子可以克制運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，阻斷神經(jīng)肌肉接頭間的信息傳導，使骨骼肌松弛。鎂離子刺激血管內(nèi)皮細胞合成前列腺素，克制內(nèi)皮素合成，減少機體對血管緊張素II的反應，從而緩和血管痙攣狀態(tài)。鎂離子還能通過阻斷谷氨酸通道制止鈣離子內(nèi)流，解除血管痙攣、減少血管內(nèi)皮細胞損傷。鎂離子可提高孕婦和胎兒血紅蛋白的親和力，改善氧代謝。用藥指征：控制子癇抽搐及防止再抽搐；防止重度子癇前期發(fā)展成為子癇；子癇前期臨產(chǎn)前用藥防止抽搐。妊娠期高血壓疾病診治指南_硫酸鎂是子癇治療的一線藥物(Ⅰ-A)，也是重度子癇前期防止子癇發(fā)作的防止用藥使用方法：（妊娠期高血壓疾病診治指南_）1、控制子癇抽搐：靜脈給藥：負荷劑量硫酸鎂4~6g，溶于10%葡萄糖20ml靜推（15~20分鐘），或者5%葡萄糖100ml迅速靜滴，繼而1~2g/h靜滴維持，并維持至分娩后24h，或者直至最終一次抽搐后24h?；蛘咭归g睡前停用靜脈給藥，改為肌內(nèi)注射，