醫(yī)學上課用染色體病

上課用染色體病第一節(jié)染色體病發(fā)病概況、特點以及相關術語1

、染色體?。河捎趦炔炕蛲饨绲脑?，染色體的數(shù)目或結構發(fā)生畸變，由此所引起的疾病稱為染色體?。╟hromosomedisease）或染色體異常綜合征（chromosomesyndrome），包括常染色體病、性染色體病、染色體異常攜帶者等。常染色體病（autosomaldisease）：由常染色體數(shù)目

或結構異常引起的疾病。性染色體?。╯exchromosomedisease

）：性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結構異常所引起的疾病。

染色體異常的攜帶者（chromosomeabnormalcarrier）：指染色體結構異常，但染色體物質的總量基

本上仍為二倍體的表型正常的個體。

2、根據(jù)染色體種類和表型分類

3.染色體病的發(fā)病率新生兒：0.47～0.84％自發(fā)流產(chǎn)兒：～50％

1、新生兒先天性遺傳缺陷約為1.3%2、在自然流產(chǎn)中，約50%是染色體異常引起！

3、我國人口中患21三體綜合癥的人在100萬以上。

4、每年僅由染色體畸變，造成52萬例自發(fā)流產(chǎn)。我國遺傳的發(fā)病現(xiàn)狀：

眼距內眥距：A外眥距：B以正常人A/B比值平均值為參考，大于此比值稱為眼距寬，反之則稱為眼距窄。4、染色體病描述術語

眼裂上斜下斜0.374耳位∠atd度數(shù)通貫手大魚際區(qū)小魚際區(qū)正常人<41度4、染色體病在臨床上和遺傳上一般有如下特點：染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形（包括特殊面容），生長、智力或性發(fā)育落后，特殊膚紋（三聯(lián)征）。絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性，這類患者往往無家族史。少數(shù)染色體結構畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得，這類患者常伴有家族史。染色體異常攜帶者【1】發(fā)病率1/650～1/1000

一、常染色體病【一】Down’ssyndrome，DS（先天愚型、21三體綜合征）第二節(jié)染色體病隨著母親年齡的增大而增高臨床表現(xiàn)1特殊面容眼裂小眼距寬兩眼裂外側上斜鼻梁低平張口伸舌流涎【2】臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2

體格發(fā)育遲緩身材矮小骨齡落后坐、立、行均遲出牙遲緩

指短，小指內彎；母趾與第二趾間距寬（草鞋足）。臨床表現(xiàn)3※智能低下，IQ低※缺乏理解和思維能力臨床表現(xiàn)4皮紋特點：

⑵atd角增大>58度正常人<41度⑴通貫手：患者50%，正常人2%臨床表現(xiàn)5多發(fā)畸形：先心、臍疝、消化道及泌尿道畸形.免疫功能低下：易感染，白血病發(fā)生率高.

先天愚型

也稱三體型，單純型(典型21三體型)95%47，XX（XY），+21

產(chǎn)生原因：父母核型正常，因親代生殖細胞減數(shù)分裂時21號染色體不分離而造成.游離型【3】Down’ssyndrome的遺傳分型易位型約占：（2.5~5%）常見核型：46，XX(XY),-14,+t(14;21)（p11，q11）發(fā)生機制：通常為D/G與21號染色體長臂通過著絲粒融合而成，易位型半數(shù)親代為平衡易位攜帶者如：45，XX（XY），-14，-21，+t（14;21)(p11;q11)14/21染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解21/21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解

嵌合型

約占：2～4%核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+21臨床表現(xiàn)差異較大，隨正常細胞所占百分比而異產(chǎn)生原因

①受精卵卵裂染色體不分離【4】發(fā)病率及預后

發(fā)病率與母親的年齡密切相關。平均發(fā)病率為1/650～1/1000。再發(fā)風險約1％

70％左右的DS胎兒在妊娠早期期間流產(chǎn)掉；只有約1/4的

DS胎兒可出生。出生后的患者平均壽命16.2歲，50％患兒在5歲之前死亡，8％患者可活到40歲，極少數(shù)可活到50歲?！?】Down’ssyndrome的診斷，治療與預防A：診斷：臨床篩查，染色體檢查，血液學檢查（中性粒細胞相對增多），酶的改變（SOD-1的含量較正常人高50%）B：治療：

無特效藥物C：預防：產(chǎn)前檢查（染色體檢查，AFP，UE3，HCG三聯(lián)篩查），遺傳咨詢，避免大劑量射線照射，不隨便服用藥物，防止病毒感染…….【6】研究進展

※2000年21號染色體測序完畢

※含225個基因（127個已知基因、98個預測基因和59個擬基因）

※已有近20種疾病被定位于21q……唐氏綜合癥關鍵區(qū)域(DSCR)

※唐氏綜合癥的遺傳基礎比我們想象的更加復雜，因此指望只是校正DSCR區(qū)域上的個別基因來治愈唐氏綜合癥是不可能實現(xiàn)的?！?

21三體（Down）綜合征核型

①游離型（92.5%）

47，XX（XY），+21

原因：生殖細胞形成過程中的減數(shù)分裂不分離②易位型（5%）

46，XX（XY），-14，+t(14;21)(p11,q11)

原因：21號染色體與14號染色體發(fā)生易位,或21與21易位③嵌合型（2.5%）

47，XX（XY），+21/46，XX（XY）原因：受精卵卵裂染色體不分離【二】18三體綜合征（Edwardssyndrome）眼裂小，眼距寬，耳位低，下頜小，后枕骨突出，特殊握拳，低體重，智力低下，先天性心臟病。搖椅狀足底，踝突出。18三體綜合征核型

①

18三體型：47，XX（XY），+18

原因：生殖細胞形成過程中的減數(shù)分裂不分離②嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+18

原因：受精卵在早期卵裂時發(fā)生18號染色體不分離【三】13三體綜合征（Patausyndrome）臨床表現(xiàn)：小頭，前額低斜，前腦（嗅葉）發(fā)育缺陷，眼球小或無，2/3唇裂或伴腭裂，耳位低，耳廓畸形常伴耳聾，多指（趾），足內翻，搖椅足底，通貫手，與18三體近似的握拳方式，生殖器隱睪（男）或子宮卵巢發(fā)育不良（女），低體重，智力低下，先天性心臟病。

【四】貓叫綜合征（5p-綜合征）

1963年由Lejeune等首先報道，因患兒具特有的貓叫樣哭聲，又稱為貓叫綜合征

1.臨床表現(xiàn)：

滿月狀臉，后逐漸變長臉；哭聲似貓叫；眼距寬，外眼角下斜，內眥贅皮，斜視；耳低位；小下頜；第5指短，內彎；面部表情似很機靈，實則智力嚴重低下。男患兒常伴隱睪；常伴有室間隔缺損或動脈導管未閉；通貫手；一般智力低下，但程度不同，多有語言障礙。2.核型：46，XX（XY），del（5）（p15）3.發(fā)病率：1/50000

4.發(fā)病原因：多是自發(fā)突變，但有10%～15%是雙親之一是平衡易位攜帶者遺傳所致。

二、性染色體病

性染色體（X或Y）數(shù)目異?；蚪Y構畸變所導致的疾病稱為性染色體病或性染色體異常綜合征。

共同的臨床特征：性腺發(fā)育不全或兩性畸形，有的患者只表現(xiàn)為生殖能力差，原發(fā)性閉經(jīng)，智力稍差等。

【二】Turner’ssyndrome（女性卵巢發(fā)育不全綜合征）【一】Klinefelter’ssyndrome（先天性睪丸發(fā)育不全綜合征）【一】Klinefelter’ssyndrome（先天性睪丸發(fā)育不全綜合征）【1】臨床表現(xiàn)

外觀男性，體形平均高達1.8米。

副性征發(fā)育不良（體毛稀少、陰毛分布如女性、無喉結、聲音女性化、皮下脂肪厚、皮膚細膩），（25％）乳房發(fā)育。

睪丸小而質硬，曲細精管萎縮呈玻璃樣變性，97％以上不能產(chǎn)生精子而不育。陰莖龜頭小。

部分患者智力低下。克氏綜合癥患者【3】機理多數(shù)病例是由于母親卵子發(fā)生過程中發(fā)生了X染色體的不分離，形成了24條染色體（＋X）的卵子，與Y型精子受精所致。隨著母親育齡增高，生出本病患兒的風險加大?！?】發(fā)病率及預后發(fā)病率1/700～800。極少數(shù)嵌合體患者可生育。睪丸酮治療可改善第二性征和患者的心理狀態(tài)?！?】染色體異常單純型：47，XXY嵌合型：46，XY/47，XXY【二】Turner’ssyndrome（女性卵巢發(fā)育不全綜合征）【1】臨床表現(xiàn)

外觀女性，體形矮小，面容呆板，智能較其同胞低，常有瞼下垂及內眥贅皮，口角下旋（鯉魚嘴），后發(fā)際低，蹼頸，肘外翻。

盾狀胸（寬平），乳房不發(fā)育，乳頭小且間距寬，副性征發(fā)育差（陰毛稀少、無腋毛、皮下脂肪薄、聲音粗等）。

性腺（卵巢）發(fā)育差，呈條索狀，無濾泡形成，子宮幼稚不發(fā)育，原發(fā)閉經(jīng)，外生殖器幼稚型，無生育能力。

30％左右患者有主動脈狹窄或馬蹄腎?！?】核型單純型：45，X嵌合型：46，XX/45，X【3】機理75％左右是由于父方精子發(fā)生過程中出現(xiàn)X染色體不分離，形成24，XY和22的精子，理論上后代會同頻率出現(xiàn)47，XXY和45，X。但因后者缺少染色體，易于發(fā)生死胎流產(chǎn)，故本病的發(fā)病率降低。【4】發(fā)病率及預后

發(fā)病率占女性的1/3500。

但在自發(fā)流產(chǎn)的胚胎中高達18%~20%。

一般均能存活，只是在青春期才被檢出。智力障礙較輕，亦有大學畢業(yè)者。14歲前使用激素治療可促進第二性征和生殖器官發(fā)育，月經(jīng)來潮，改善心理狀態(tài)。但不能促進身高增加。

極少數(shù)嵌合體可生育。【三】

X三體或多體綜合征（“超雌”征）（自學）

1.核型：47，XXX、48，XXXX、49，XXXXX等。2.臨床特征：

X三體患者表型均為女性，多數(shù)個體表現(xiàn)正常，也有生育力，但可將XX型卵子以1/2比例下傳給子代。X三體患者偶有間斷性閉經(jīng)或絕經(jīng)早，乳腺發(fā)育不良，卵巢功能異常等。少數(shù)患者有智力低下，精神障礙。

X多體型患者一般癥狀同X三體型，但可以看到X染色體數(shù)量越多，以上臨床癥狀越嚴重的現(xiàn)象。3.發(fā)生原因：染色體不分離【四】

XYY綜合征（“超雄”征）

1.核型：

47，XYY、48，XXYY或49，XXYYY、46，XY/47，XYY等。

2.臨床癥狀：

表型為男性，身材高大。智力正常或稍低下。多數(shù)性格異常，暴躁粗魯，行為過火，常有攻擊性的侵犯行為，但大部分患者性發(fā)育正常，有生育力，少數(shù)有性腺發(fā)育不良、隱睪、陰莖小、生育力下降等癥狀。有生育的患者，可能生育XYY患兒。

3.發(fā)生原因：一般認為是父親形成精子時發(fā)生Y染色體不分離（二分體于后期Ⅱ）所致，也有遺傳所致?！疚濉績尚曰?hermaphroditism)

概念：是指患者的性腺、內外生殖器或第二性征具有兩性特征的個體。

類型：根據(jù)患者體內性腺組成的差異，可分為：

真兩性畸形：患者性腺兩性化，即既有睪丸又有卵巢（或卵睪），外生殖器間性，第二性征發(fā)育異常。假兩性畸形：性腺為單性，外生殖器間性，第二性征發(fā)育異性化。包括男性假兩性畸形和女性假兩性畸形。1．真兩性畸形(truehermaphroditism)

定義：患者的內外生殖器具備兩性的特征，第二性征可男可女。核型表現(xiàn)為多種類型。研究表明，40%的患者性腺一側為卵巢，一側為睪丸；40%患者一側為卵巢或睪丸，另一側為卵睪；20%患者雙側均為卵睪。核型：

⑴46，XX

⑵46，XY⑶46，XX/46，XY⑷46，XX/47，XXY⑸46，XY/45，X2．假兩性畸形（pseudohermaphroditism）定義：患者核型及內生殖器只有一種，但外生殖器具有兩性特征及畸形。

根據(jù)核型及表現(xiàn)特征分為：

女性假兩性畸形：46，XX只有卵巢男性假兩性畸形：46，XY只有睪丸

3．性逆轉綜合征（sexreversalsyndrome）

定義：是指患者的表型與核型相反，又稱為性反轉。

分為：46，XY女性46，XX男性【六】脆性X染色體綜合征

脆性X染色體(fragileXchromosome，fraX)：是指發(fā)生在X染色體Xq27和Xq28之間的特定裂隙，致使以細絲結構相連的末端呈隨體樣的結構。這樣的X染色體稱為脆性X染色體。脆性部位：某些染色體在特定位置上出現(xiàn)的不完全斷裂,呈裂隙狀,在特定的培養(yǎng)條件下(如葉酸缺乏)的細胞制作的染色體可以顯示此部位。

FraX綜合征：是一種以X連鎖隱性遺傳并智力低下的染色體綜合征。核型：46，fraX（q27）Y

FraX綜合征男性患者的主要臨床癥狀：重度智力低下，語言障礙，性格孤僻。特殊面容—長臉、方額、前額突出、大耳朵、下頜大并前突、鞏膜呈淡藍色，青春期后發(fā)育成大睪丸。

男性患者的fraX來自雜合體的母親。有的fraX女性攜帶者表現(xiàn)出輕度的智力低下。

發(fā)病機制：

在X染色體的脆性位點Xq27.3處含有fraX綜合征的致病基因FMR-1。在該基因5ˊ端的非編碼區(qū)有一段不穩(wěn)定的(CGG)n三核苷酸短串聯(lián)重復序列。該序列的擴增（動態(tài)突變）及相鄰的CpG島的甲基化引起FMR-1基因的關閉。第三節(jié)染色體異常攜帶者定義：是指攜帶有染色體結構異常，但染色體遺傳物質的總量基本仍為二倍體的表型正常的個體，也就是表型正常的平衡染色體結構重排者。共同的臨床特征：不育、流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、生育畸形和智力低下患兒等。常見的攜帶者類型：一、相互易位攜帶者二、羅氏易位攜帶者三、倒位攜帶者一、相互易位攜帶者

1、非同源染色體相互易位根據(jù)配子形成中同源染色體節(jié)段相互配對的特性，在第一次減數(shù)分裂中期將形成相互易位型的四射體，經(jīng)過分離與交換，理論上至少將形成18種類型的配子。

相互易位染色體在減數(shù)分裂中期Ⅰ形成四射體圖解

ABCD四射體相互易位攜帶者產(chǎn)生的18種配子及與正常配子受精后的合子類型

分離后配子類型與正常配子受精后產(chǎn)生的合子類型對位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）鄰位1ABCB46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADCD46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31）鄰位2ABAD46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCD46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ABAB46，XX（XY），+2，-5

*CDCD46，XX（XY），-2，+5

*CBCB46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31）

*ADAD46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31）3:1ABCBCD47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AD45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CBCDAD47，XX（XY），-2，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

AB45，XX（XY），-5

CDADAB47，XX（XY），+der（2），t（2；5）（q21；q31）

CB45，XX（XY），-2，-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）

ADABCB47，XX（XY），-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）

CD45，XX（XY），-2*著絲粒與互換點之間發(fā)生交換染色體核型，XY，t（5；6）（q13;q21）。2、同源染色體間的相互易位按照分離定律，同源染色體間的相互易位不可能形成正常配子，也不能分娩正常的后代。但在配子形成的減數(shù)分裂中，卻可形成易位圈，經(jīng)過在易位圈中的奇數(shù)互換，可形成4種類型的配子，其中3種具有部分重復和缺失的染色體，一種為正常配子，即可形成正常的后代。二羅氏易位攜帶者

1、同源羅氏易位

如果夫婦中一方為同源染色體之間的羅氏易位攜帶者，如t(13q；13q)、t(14q；14q)、t(15q；15q)、t(21q；21q)、t(22q；22q)，其在配子形成中僅能產(chǎn)生兩種類型的配子，其與正常配子相結合，則形成三體型和單體型的合子2、非同源羅氏易位夫婦中一方為非同源羅氏易位攜帶者時，其配子在形成過程中，根據(jù)染色體的同源節(jié)段相互配對的規(guī)律，一條易位的染色體和兩條未易位的染色體配對，即三條染色體配對形成三價體，三價體不同的分離形式可形成6種不同的配子，受精后則形成6種合子，其中只有一種可發(fā)育為正常個體，一種為與親代類似的攜帶者，其余4種均為染色體異?；颊呋蛄鳟a(chǎn)胚胎。三、倒位攜帶者

（一）臂間倒位攜帶者

在配子形成中的第一次減數(shù)分裂中將形成特有的倒位圈，經(jīng)過在倒位圈內的奇數(shù)互換，理論上將形成4種不同的配子。

其遺傳效應主要決定于重復和缺失片段的長短及其所含基因的致死效應。臂間倒位染色體在減數(shù)分裂時的遺傳效應

（二）臂內倒位攜帶者

在第一次減數(shù)分裂中期將形成特有的倒位圈，經(jīng)倒位圈內發(fā)生的奇數(shù)互換，將形成4種不同的配子。臂內倒位染色體在減數(shù)分裂時的遺傳效應

染色體異常伴習慣性流產(chǎn)病例:患者,女,31年,婚后5年,妊娠6次,均于孕2個月左右自然流產(chǎn),為查明原因來我院就診。追問病史:孕期無患病與不良因素接觸史,婦科檢查未見異常?；颊弑硇汀⒅橇?。夫婦非近視婚配,無慢性病史。家系中其母流產(chǎn)3次,均于孕50天左右。細胞遺傳學檢查:夫婦同時行外周