第二十七講腎上腺皮質(zhì)激素類藥

第二十七章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物由腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱。概述分類：（按生理作用）鹽皮質(zhì)激素→球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素→束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素→網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）水鹽的代謝糖脂肪和蛋白質(zhì)的代謝影響性生理腎上腺皮質(zhì)激素分類及功能

皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C17的β醇酮基C20的羰基34520活性必要集團(tuán)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵，抗炎作用增強(qiáng)(4-5倍),水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱抗炎、水鈉潴留作用均增強(qiáng)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥

糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)1.受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)2.晝夜節(jié)律3.應(yīng)激時(shí)分泌增加CRH：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素

生理作用——影響物質(zhì)代謝1、糖代謝：合成↑（促進(jìn)糖元異生），分解↓→肝糖元、肌糖元↑，血糖↑2、蛋白質(zhì)代謝：合成↓，分解↑，造成負(fù)氮平衡。致肌肉消瘦、皮膚變薄、生長(zhǎng)減慢、傷口愈合延緩；3、脂肪代謝：合成↓，分解↑，四肢脂肪↓（激活四肢脂肪的脂酶），并重新分布（向心性肥胖、水牛背、滿月臉）；4、水和電解質(zhì)代謝：有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，可致鈉水潴留、低K血癥。抑制維生素D及鈣、磷吸收，促進(jìn)腎臟排出，長(zhǎng)期使用可引起低鈣血癥，致骨骼疏松（自發(fā)性骨折）

1.吸收：口服快而完全，并可肌注、靜注及局部封閉。注射給藥發(fā)揮作用的快慢與制劑有關(guān)（水溶液>混懸液），混懸液肌注吸收慢，可維持24小時(shí)，混懸液局部封閉（關(guān)節(jié)腔、肌肉、韌帶）可維持1周左右。2.分布：在肝中含量最高，其次是血漿。氫化可的松血漿蛋白結(jié)合率90%，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)特異性結(jié)合，10%為白蛋白。CBG在肝中合成，雌激素可促進(jìn)其合成。肝臟疾病時(shí)，CBG合成↓腎病時(shí)CBG排出↑游離型藥物↑，作用增強(qiáng)。與雙香豆素合用競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合，則雙香豆素需減量?！舅巹?dòng)學(xué)】3.代謝：主要在肝中。C4與C5間的雙鍵被加氫還原，然后是C3的酮基轉(zhuǎn)為羥基，羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合。可的松氫化可的松（失活）潑尼松→潑尼松龍→A環(huán)雙鍵裂解嚴(yán)重肝功能不良者用氫化可的松或潑尼松龍；血漿T1/2：90~200~300分鐘，而生物半衰期：8~24~36小時(shí)。說(shuō)明在血藥濃度下降至有效血濃度以下時(shí)，仍具有生物活性，效應(yīng)仍存在。

4.排泄：結(jié)合的與未結(jié)合部分經(jīng)腎從尿中排泄【藥動(dòng)學(xué)】抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)消化【藥理作用】特點(diǎn)：廣泛、復(fù)雜、與劑量有關(guān)

1、抗炎作用炎癥的發(fā)生與發(fā)展刺激理化↓病原體（細(xì)菌、病毒、立克次體等）↓抗原-抗體炎癥介質(zhì)釋放（H、PG、LT、P、緩激肽、SRS-A、細(xì)胞因子、NO等）溶酶體膜破裂（多種蛋白酶和水解酶釋放）↓血管擴(kuò)張、通透性↑、滲出↑、細(xì)胞浸潤(rùn)↓紅、腫、熱、痛、功能障礙↓后期成纖維母細(xì)胞增生、血管增生、肉芽形成疤痕、粘連炎癥介質(zhì)抗炎特點(diǎn)：①非特異性：對(duì)各種刺激有效，能抑制感染性炎癥和非感染性炎癥（與特異性抗炎不同，如青霉素只對(duì)G+菌有效）；②對(duì)炎癥的各個(gè)階段都有效：抑制PG及LT合成（抑制磷酯酶A2，減少花生四烯酸即AA的合成）；穩(wěn)定溶酶體膜，減少各種水解酶的釋出；降低毛細(xì)血管通透性（抑制透明質(zhì)酸酶的活性）抑制炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的趨化、游走。炎癥介質(zhì)抑制成纖維母細(xì)胞的增生，從而抑制肉芽組織生成，防止疤痕的形成和粘連。抑制某些細(xì)胞因子的產(chǎn)生：如白介素1、白介素3、腫瘤壞死因子等。從而抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥；抑制可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NO合成酶，使NO生成↓，而NO可增加炎癥部位的血漿滲出、水腫形成或組織損傷。注意：炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是機(jī)體組織修復(fù)的重要過(guò)程。糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散或延緩創(chuàng)口愈合。

抗炎機(jī)制基因效應(yīng)：GCS與GR結(jié)合,Hsp90、Hsp70被解離,GCS-GR復(fù)合物活化,進(jìn)入核內(nèi),與靶基因啟動(dòng)子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE)結(jié)合,相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少,通過(guò)mRNA影響蛋白質(zhì)合成細(xì)胞免疫及體液免疫過(guò)程2、免疫抑制與抗過(guò)敏作用活化、增殖與分化B、T細(xì)胞具有識(shí)別、記憶及殺滅功能。當(dāng)抗原進(jìn)入體內(nèi)后，由巨噬細(xì)胞吞噬處理，再通過(guò)巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的相互作用，使T、B淋巴細(xì)胞特異性地識(shí)別抗原，進(jìn)行一系列的轉(zhuǎn)化，生成抗體和致敏淋巴細(xì)胞，并產(chǎn)生“記憶”，當(dāng)抗原再次出現(xiàn)時(shí)，即可發(fā)生細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，以“殺滅”入侵體內(nèi)的抗原。因此機(jī)體正常的免疫功能起著防御的功能。

抑制免疫過(guò)敏反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)：抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞（使其糖代謝障礙，細(xì)胞萎縮，解體）；小劑量抑制細(xì)胞免疫（阻礙淋巴母細(xì)胞增殖，加速致敏淋巴細(xì)胞破壞）；大劑量抑制體液免疫（抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，抗體合成↓）；干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)；抑制免疫反應(yīng)引起的炎癥。3、抗內(nèi)毒素作用提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素傷害的耐受力緩和機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)緩解毒血癥癥狀不能破壞、中和內(nèi)毒素對(duì)外毒素?zé)o效內(nèi)毒素是細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對(duì)宿主是有毒性的。內(nèi)毒素只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來(lái)，所以叫做內(nèi)毒素。

4、抗休克作用（1）抗炎、免疫抑制、抗內(nèi)毒素作用；（2）降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)的敏感性，解除血管痙攣，改善微循環(huán)。（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心力↓，血管收縮）。用于各種原因引起的心力↓、血管收縮的休克，但只是對(duì)癥治療。6、血液與造血系統(tǒng)（1）刺激骨髓造血RBC↑WBC↑（數(shù)目增多但功能降低）PLC↑纖維蛋白原↑（縮短凝血時(shí)間）（2）淋巴細(xì)胞↓，淋巴組織萎縮；（3）外周血單核細(xì)胞↓（抑制單核細(xì)胞從骨髓入血）嗜酸性細(xì)胞↓（促使從血液向肺、脾、腸等組織轉(zhuǎn)移）

6．其它（1）中樞神經(jīng)興奮：可使中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）↓，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠，誘發(fā)癲癇和精神失常；小兒可致驚厥（2）消化系統(tǒng)：胃酸和胃蛋白酶分泌↑，可促進(jìn)食欲。但組胺分泌↑及胃酸分泌↑可誘發(fā)或加重潰瘍。

【用途】替代療法嚴(yán)重感染休克解除炎癥癥狀及抑制瘢痕形成自身免疫性疾病和過(guò)敏血液病皮膚病

1、替代療法替代療法：即用于腎上腺皮質(zhì)功能不全。急性或慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。┠X垂體功能減退癥腎上腺危象腎上腺次全切除術(shù)后。可長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用

2、嚴(yán)重感染中毒性感染并伴有休克者，如流腦、重癥敗血癥、白喉、中毒性肺炎、重癥傷寒、中毒性菌痢、急性粟粒性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等，可緩解病情，有助于病人渡過(guò)危險(xiǎn)期。

注意事項(xiàng)：前提：應(yīng)用足量有效的抗生素控制感染用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用。利用其抗炎及增強(qiáng)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的耐受力等，迅速緩解癥狀，度過(guò)危險(xiǎn)期。病毒感染一般不用，因其減弱防御功能，有使病毒擴(kuò)散的危險(xiǎn)。大劑量突擊療法（急、重癥）：氫化可的松1g/次，或3g分兩次，用1-3天。3、抗休克：大劑量對(duì)各種休克有效，但必須在對(duì)因治療的基礎(chǔ)上用。

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短時(shí)、大劑量突擊治療；

過(guò)敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；

心源性休克，須結(jié)合病因治療；

低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素。

4、預(yù)防炎癥的后遺癥（1）早期使用防止炎癥損害或修復(fù)時(shí)產(chǎn)生粘連及疤痕而引起嚴(yán)重的功能障礙，如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎及燒傷后疤痕攣縮等；（2）眼科炎癥：眼前炎癥（過(guò)敏性結(jié)膜炎、虹膜炎等非特異性眼炎）可局部用藥；眼后炎癥（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎）可全身用藥或作球后注射或球結(jié)膜下封閉；

角膜潰瘍禁用。

5、自身免疫性疾病及過(guò)敏

可迅速緩解癥狀，但不能根治，多數(shù)在停藥后復(fù)發(fā)，應(yīng)綜合治療。（1）自身免疫性疾病，與免疫異常有關(guān)，在機(jī)體內(nèi)形成自身抗體或針對(duì)自身組織的細(xì)胞免疫，造成對(duì)組織細(xì)胞的損害。如風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、全身性紅斑狼瘡等。（2）過(guò)敏性疾病如蕁麻疹、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎、頑固性支氣管哮喘、藥物性皮炎、過(guò)敏性血小板減少性紫癜、嚴(yán)重輸血反應(yīng)等；（3）異體移植：如植皮、器官移植，抗排異反應(yīng)6、血液病：

只能緩解，不能根治，停藥后易復(fù)發(fā)。（1）刺激骨髓造血：用于再障、自身免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜和過(guò)敏性紫癜（2）抑制淋巴細(xì)胞：急淋白、何杰金?。ㄓ址Q惡性淋巴瘤，表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大）

7、皮膚病：

濕疹、肛門搔癢及各種皮炎（接觸性、剝脫性皮炎）都有效。但對(duì)剝脫性皮炎等較嚴(yán)重的皮膚病仍需全身用藥。對(duì)真菌感染無(wú)效。

一、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征誘發(fā)、加重感染胃、十二指腸潰瘍等消化系統(tǒng)并發(fā)癥骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合延緩生長(zhǎng)白內(nèi)障、青光眼精神異常偶致畸胎不良反應(yīng)長(zhǎng)期用藥因物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，如向心性肥胖、水牛背、滿月臉、皮膚變薄、多毛、痤瘡、水腫、肌無(wú)力、低血鉀、高血壓、高血糖等。無(wú)需特殊治療，停藥后可自行消失。必要時(shí)采用對(duì)癥治療，如用降壓藥、降糖藥。采用低鹽、低糖及高蛋白飲食。1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征（庫(kù)欣綜合征）

２、誘發(fā)或加重感染長(zhǎng)期應(yīng)用，降低機(jī)體的防御功能，有利于細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖和擴(kuò)散。誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。如使靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散、惡化，使原來(lái)預(yù)后好的水痘形成出血性水痘或繼發(fā)細(xì)菌感染，甚至引起死亡。３、消化系統(tǒng)并發(fā)癥胃酸↑、胃蛋白酶↑、胃黏液↓，胃腸粘膜抵抗力↓，誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍，消化道出血或穿孔，“甾體激素潰瘍”。少數(shù)誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝。4、骨質(zhì)疏松、延緩傷口愈合。腸道維生素D、鈣、磷吸收↓，腎排泄鈣磷↑促進(jìn)蛋白質(zhì)分解延緩肉芽組織形成骨質(zhì)疏松（自發(fā)性骨折）骨折愈合延緩、股骨頭壞死傷口愈合延緩（如胃腸吻合術(shù)后）5、延緩生長(zhǎng)。抑制生長(zhǎng)素分泌、抑制骨的生長(zhǎng)、抑制蛋白質(zhì)合成。6、可導(dǎo)致白內(nèi)障，糖皮質(zhì)激素性青光眼。糖皮質(zhì)激素引起白內(nèi)障的機(jī)制：認(rèn)為與GC抑制晶體上皮之Na+-K+泵功能，導(dǎo)致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。停藥不能使晶體混濁完全消失，甚至?xí)^續(xù)進(jìn)行。因此，較長(zhǎng)程用藥時(shí)，應(yīng)定期做裂隙燈檢查。引起青光眼的機(jī)制：GC使前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)的膠原束腫脹，阻礙房水回流有關(guān)。停藥后有時(shí)不能完全恢復(fù)。因此局部用藥超過(guò)兩周即應(yīng)監(jiān)測(cè)眼壓。7、個(gè)別病人有精神或行為的改變，能誘發(fā)精神病或癲癇。兒童大量使用可致驚厥。8、對(duì)孕婦偶引起畸胎。

二、停藥反應(yīng)１、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全長(zhǎng)期用藥，體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度高于正常，通過(guò)負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，使ACTH分泌↓，組織萎縮。此時(shí)如突然停藥，尤其是停藥后半年內(nèi)（停藥后垂體分泌ACTH的功能需3-5個(gè)月才能恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH起反應(yīng)的恢復(fù)需6-9個(gè)月）遇有應(yīng)激情況，如發(fā)熱、感染、手術(shù)、出血等，可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀（腎上腺危象），如肌無(wú)力、低血糖、低血壓、昏迷甚至休克等。

逐漸減量至停藥；停藥前加用ACTH或采用隔日給藥法；停藥后連續(xù)使用適量的ACTH。停藥后遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時(shí)給足量的糖皮質(zhì)激素。如出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全可用：六味地黃丸（滋陰補(bǔ)腎，夏天用）金匱腎氣丸（補(bǔ)腎陽(yáng)，冬天用）。

２、停藥反跳與停藥癥狀

癥狀控制之后減量太快或突然停藥，原病復(fù)發(fā)或惡化?？赡芤?yàn)閷?duì)藥物產(chǎn)生依賴性或癥狀未被充分控制。需加大給藥量，重新治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。

【禁忌癥】1．抗菌藥物不能控制的病毒和真菌感染（因可造成感染擴(kuò)散），如水痘、霉菌感染。2.腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥；3．活動(dòng)性肺結(jié)核（痰中帶菌）、潰瘍（消化道、角膜）；4．嚴(yán)重高血壓、糖尿病、心或腎功能不全、精神病、癲癇；5．新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷及手術(shù)修復(fù)期；6．妊娠早期：可致畸胎（實(shí)驗(yàn)：懷孕后的小鼠給皮質(zhì)激素，出現(xiàn)畸胎，多為頭面部畸形）；

【用法】小劑量代替療法→垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失

可用氫化可的松每日10-20mg。大劑量突擊療法→嚴(yán)重中毒性感染、休克

氫化可的松1~3g/日，用藥三天（急重癥）；一般劑量長(zhǎng)程療法

（1）短程：1周~1個(gè)月（如用于防止結(jié)核性胸膜炎、腦膜炎粘連）；（2）長(zhǎng)程：1月~6月~1年~幾年（如頑固性支氣管哮喘、結(jié)締組織病、腎病綜合癥、惡性淋巴瘤等），開(kāi)始時(shí)口服潑尼松10~20mg/次，3次/日，產(chǎn)生臨床療效后逐漸減量至最小維持量；

【用法】隔日療法：一日劑量或兩日劑量隔天在早上8時(shí)一次給藥。用于需長(zhǎng)期服藥的患者。激素晝夜分泌的節(jié)律：早上8~10時(shí)為分泌高峰（約450nmol/L），逐漸下降，下午4時(shí)約110nmol/L，午夜12時(shí)為最低。在分泌高峰給藥，正與生理性負(fù)反饋?zhàn)饔脮r(shí)間一致，可減輕對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的負(fù)反饋抑制。危重時(shí)可分兩次給藥：8Am2/3劑量4Pm1/3劑量第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素藥鹽皮質(zhì)激素[分泌調(diào)節(jié)]以醛固酮為主,主要受血漿電解質(zhì)組成和腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)。[作用]促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)Na+、Cl-和水的重吸收，使K+、H+排出增加。保鈉排鉀，潴留水、Na＋。[應(yīng)用]治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。?，替代療法。[不良反應(yīng)]長(zhǎng)期使用易