藥物制劑生產(chǎn)（高級）課件 13-23 乳劑制備

項目13

液體制劑生產(chǎn)——任務13.4

乳劑制備【任務描述】乳劑是將兩種不相溶的物質，油相和水相，在乳化劑的作用下制成的不分離的半固體基質。由于乳劑的分散度較大，使藥物的吸收速度加快，又無刺激性，所以乳劑在皮膚科臨床應用上具有越來越大的優(yōu)勢，并成為日常生活護膚品的重要劑型。本任務主要學習乳劑的定義、特點、乳化劑和穩(wěn)定性以及制備工藝流程，完成乳劑的制備。【知識準備】乳劑系指互不相溶的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻相液體分散體系。13.4.1基礎知識【知識準備】13.4.1基礎知識分散相、內(nèi)相、非連續(xù)相分散介質、外相、連續(xù)相乳化劑水相waterphase（W）—水或水溶液油相oilphase（O）—與水不相混溶的有機液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑為增加乳劑的穩(wěn)定性，還可以加入輔助乳化劑、防腐劑、抗氧劑乳劑的組成【知識準備】13.4.1基礎知識乳劑具有如下特點：①乳劑中液滴的分散度很大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮很快，生物利用度高；②油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且使用方便；水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑；③外用乳劑能改善對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；④靜脈注射乳劑注射后分布較快、藥效高、有靶向性；⑤靜脈營養(yǎng)乳劑，是高能營養(yǎng)輸液的重要組成部分?！局R準備】13.4.1基礎知識油水水/油W/O水油油/水O/W“/”讀作包，從后往前讀：水包油型單乳復乳水/油/水油/水/油W/O/WO/W/O在單乳基礎上進一步乳化制備形成乳劑分類【知識準備】13.4.1基礎知識種類常見乳化劑特點表面活性劑類乳化劑陰離子型硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化蓖麻油等乳化劑分子中有較強的親水基和親油基，乳化能力強，性質比較穩(wěn)定，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜。這類乳化劑混合使用效果更高非離子型單甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬酯酸酯、蔗糖單月桂酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、賣澤、芐澤、泊洛沙姆等天然乳化劑阿拉伯膠：適用于制備植物油、揮發(fā)油的乳劑，可供內(nèi)服用。乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、瓊脂等混合使用。親水性較強，能形成O/W型乳劑，多數(shù)有較大的黏度，能增加乳劑的穩(wěn)定性。使用這類乳化劑需加入防腐劑西黃蓍膠：水溶液具有較高的黏度，西黃蓍膠乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用。明膠：使用時須加防腐劑。常與阿拉伯膠合并使用。杏樹膠：乳化能力和黏度均超過阿拉伯膠?？勺鳛榘⒗z的代用品。卵磷脂：為強乳化劑，可供內(nèi)服和靜脈注射用，應加防腐劑。固體微粒乳化劑O/W型乳化劑：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土一些溶解度小、顆粒細微的固體粉末，乳化時可被吸附于油水界面，形成乳劑W/O型乳化劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅輔助乳化劑增加水相黏度的輔助乳化劑：甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、果膠、皂土與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。輔助乳化劑的乳化能力一般很弱或無乳化能力，但能提高乳劑的黏度，并能增強乳化膜的強度，防止乳滴合并增加油相黏度的輔助乳化劑：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇常用乳化劑【知識準備】13.4.1基礎知識類型現(xiàn)象原因特點解決辦法分層乳劑放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象，又稱乳析分散相和分散介質之間的密度差乳滴上浮或下沉的速度符合Stokes公式。乳滴的粒子愈小，上浮或下沉的速度就愈慢。乳劑分層也與分散相的相容積有關，通常分層速度與相容積成反比，相容積低于25％乳劑很快分層，達50％時就能明顯減小分層速度。分層的乳劑經(jīng)振搖后仍能恢復成均勻的乳劑。O/W型乳劑一般出現(xiàn)分散相粒子上浮減小分散相和分散介質之間的密度差，增加分散介質的黏度，都可以減小乳劑分層的速度。控制分散相合適的相容積絮凝乳劑中分散相的乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象乳滴的電荷減少，使ζ電位降低，乳滴產(chǎn)生聚集而絮凝絮凝狀態(tài)仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，可逆現(xiàn)象。乳劑中的電解質和離子型乳化劑的存在是產(chǎn)生絮凝的主要原因，同時絮凝與乳劑的黏度、相容積比以及流變性有密切關系。由于乳劑的絮凝作用，限制了乳滴的移動并產(chǎn)生網(wǎng)狀結構，可使乳劑處于高黏度狀態(tài)，有利于乳劑穩(wěn)定。絮凝與乳滴的合并是不同的，但絮凝狀態(tài)進一步變化也會引起乳滴的合并根據(jù)情況，可加入反絮凝劑，升高ζ電位乳劑不穩(wěn)定現(xiàn)象【知識準備】13.4.1基礎知識類型現(xiàn)象原因特點解決辦法轉相由于某些條件的變化而改變?nèi)閯╊愋?。由O/W型轉變?yōu)閃/O型或由W/O型轉變?yōu)镺/W型由于乳化劑的性質改變而引起的。如油酸鈉是O/W型乳化劑，遇氯化鈣后生成油酸鈣，變?yōu)閃/O型乳化劑，乳劑則由O/W型變?yōu)閃/O型。向乳劑中加入相反型類的乳化劑也可使乳劑轉相，特別是兩種乳化劑的量接近相等時，更容易轉相轉相時兩種乳化劑的量比稱為轉相臨界點。在轉相臨界點上乳劑不屬于任何類型，處于不穩(wěn)定狀態(tài)，可隨時向某種類型乳劑轉變防止乳化劑被污染合并與破裂乳劑中的乳滴周圍有乳化膜存在，但乳化膜破裂導致乳滴變大，稱為合并。合并進一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂乳劑的穩(wěn)定性與乳滴的大小有密切關系，乳滴愈小乳劑就愈穩(wěn)定，乳劑中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之間，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合并不可逆制備乳劑時盡可能地保持乳滴均一性。增加分散介質的黏度，可降低乳滴合并速度。單一或混合使用的乳化劑形成的乳化膜愈牢固，就愈能防止乳滴的合并和破裂酸敗油相或乳化劑等發(fā)生變化而引起變質的現(xiàn)象外界因素及微生物的影響不可逆加入抗氧劑和防腐劑，防止氧化或酸敗。改進包裝乳劑不穩(wěn)定現(xiàn)象【知識準備】13.4.2工藝流程【知識準備】13.4.2工藝流程制備方法制備工藝應用干膠法又稱油中乳化制法，其流程為：油+乳化劑→研勻→加水→成初乳→加水至全量。本法的特點是先制備初乳，然后稀釋至全量。在初乳中油、水、膠的比例是：植物油為4：2：1，揮發(fā)油為2：2：1，液體石蠟為3：2：1適用于阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠濕膠法又稱水中乳化劑法。其流程為：水+乳化劑→研勻→加油→成初乳→加水至全量。本法也需要制備初乳，初乳中油、水、膠的比例與干膠法相同適用于阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠新生皂法將油水兩相混合時，兩相界面上生成的新生皂類產(chǎn)生乳化的方法。植物油中含有硬脂酸、油酸等有機酸，加入氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等，在高溫下（70℃以上）生成的新生皂為乳化劑，經(jīng)攪拌即形成乳劑生成的一價皂則為O/W型乳化劑，生成的二價皂則為W／O型乳化劑。本法適用于乳膏劑的制備兩相交替加入法向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌，即可形成乳劑天然膠類、固體微粒乳化劑等可用本法制備乳劑。當乳化劑用量較多時，本法是一個很好的方法機械法將油相、水相、乳化劑混合后用乳化機械制備乳劑的方法。機械法制備乳劑時可不用考慮混合順序，借助于機械提供的強大能量，很容易制成乳劑大生產(chǎn)常用此法【任務實施】13.4.3配料核對原輔料的品名、規(guī)格、批號、有效期，確認無誤后，按規(guī)定的方法和生產(chǎn)指令的投料順序和投料量進行稱量，記錄并簽名。將計量器具空載，調(diào)至水平并調(diào)零。將所需物料用計量器具進行稱量（物料凈重=總重-皮重），稱量必須有人獨立復核。復核人對上述過程進行監(jiān)督、復核，必須獨立地確認所稱物料的品名、數(shù)量與批生產(chǎn)指令一致無誤，復核無誤后在復核人項下簽名?！救蝿諏嵤?3.4.5乳化均質將稱量好的油相原輔料置于配液鍋內(nèi)，用高速搗碎機混合均勻，加熱至80℃，使成均勻澄清溶液。另取處方量注射用水加入水相原輔料，置另一配液鍋內(nèi)，加熱至80℃。然后將油相和水相同時加入真空乳化均質機中，按SOP開啟均質裝置，均質30?min以上后停止均質，持續(xù)攪拌至冷凝即得?！救蝿諏嵤?3.4.3分劑量與包裝按灌封SOP將制得的乳劑用液體灌封機灌裝，灌裝后經(jīng)檢驗合格，按照包裝SOP進行貼簽與包裝?！局R總結】1.乳劑系指互不相溶的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中