口服藥物輸運研究進展課件

口服藥物輸運研究進展

專業(yè)：細胞/組織工程與生物材料姓名：田潔學號：20121902057導師：王貴學教授

口服藥物輸運研究進展一、口服藥物簡介

優(yōu)點→安全、方便和經(jīng)濟缺點→吸收緩慢，影響因素較多，有時會改變藥物吸收速率和程度、生物利用度低生物利用度：制劑中藥物被吸收進入人體循環(huán)的速度與程度口服藥物輸運研究進展二、口服藥物吸收的過程首先,藥物從釋藥系統(tǒng)中釋放進入消化液然后,溶解在消化液中的藥物跨過胃腸道黏膜上皮細胞進入門靜脈最后,藥物由門靜脈進入肝臟,只有未被肝代謝的藥物才能進入體循環(huán)發(fā)揮療效口服藥物輸運研究進展吸收部位：胃腸。胃：不是藥物吸收的主要部位。弱酸性藥物在胃中容易吸收，但對酸不穩(wěn)定的藥物可能分解失活。腸道：營養(yǎng)成分及藥物的主要吸收部位。吸收部位：主要在小腸（1）停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大（2）毛細血管壁孔道大，血流豐富（3）pH5-8，對藥物解離影響小，大多數(shù)藥物屬于弱酸性藥物)胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07口服藥物輸運研究進展口服藥物輸運研究進展口服藥物輸運研究進展

三、口服藥物吸收的途徑

1.細胞通道轉(zhuǎn)運(transcellularpathway):

-藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細胞而被吸收的過程。-存在多種藥物轉(zhuǎn)運蛋白，這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動機制吸收藥物的通道，是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。2.細胞旁路通道轉(zhuǎn)運(paracellularpathway)

-是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細胞間連接處的微孔進入體循環(huán)的過程。-小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運吸收。

口服藥物輸運研究進展

口服藥物轉(zhuǎn)運機制藥物跨膜轉(zhuǎn)運機制示意圖口服藥物輸運研究進展四、影響藥物吸收的生理因素1、消化系統(tǒng)因素-（1）胃腸液的成分與性質(zhì)-（2）胃排空和胃空速率-（3）腸內(nèi)運行-（4）食物的影響-（5）胃腸道代謝作用的影響2、循環(huán)系統(tǒng)因素3、疾病因素口服藥物輸運研究進展（1）胃腸液的成分與性質(zhì)-pH環(huán)境：1~7.6不等，不同的pH環(huán)境決定弱酸性弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)-含有酶類：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)-膽酸鹽：表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高其生物利用度。

-粘性多糖－蛋白復合物：某些藥物可與其結(jié)合而使藥物不能或不完全吸收。

-不流動水層（stagnantlayer）：是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障

-溶媒牽引效應（solventdrageffect）：水分的吸收對藥物跨膜轉(zhuǎn)運有促進作用

1、消化系統(tǒng)因素口服藥物輸運研究進展口服藥物輸運研究進展(2）胃排空和胃空速率胃排空:胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程胃空速率（gastricemptyingrate）:用來描述胃排空的速度。由于小腸表面積大，大多數(shù)藥物的主要吸收部位在小腸，故胃排空加快，到達小腸部位所需的時間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時間也加快。胃排空速率與胃內(nèi)容物體積成正比口服藥物輸運研究進展

影響胃空速率的因素：

①食物理化性質(zhì)的影響：稀的食物快于稠的、液體快于固體；②胃內(nèi)容物粘度、滲透壓：低粘度、低滲透壓胃內(nèi)容物，一般胃空速率較大；③食物的組成：糖類>蛋白質(zhì)>脂肪；④藥物的影響：服用某些藥物如抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等使胃空速率都可下降；⑤其他因素：如右側(cè)臥比左側(cè)臥胃排空快，精神因素等也會對胃排空產(chǎn)生影響?？诜幬镙斶\研究進展（3）腸內(nèi)運行小腸的固有運動有節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動運動和黏膜與絨毛的運動三種分節(jié)運動以腸環(huán)型肌的舒張與收縮運動為主，常在一段小腸內(nèi)進行較長時間（20min），很少向前推進，使小腸內(nèi)容物不斷分開又不斷混合，并反復與吸收黏膜接觸蠕動運動使內(nèi)容物分段向前推進，速度較慢，通常是到達一個新的腸段，再開始分節(jié)運動黏膜與絨毛的運動是由局部刺激而發(fā)生的黏膜肌層收縮造成的，有利于藥物的充分吸收--腸內(nèi)運行受到：藥物、生理、病理因素的影響口服藥物輸運研究進展

（4）食物的影響

延緩或減少藥物的吸收-固體制劑崩解、溶出↓，擴散↓,-藥物溶解度↓等-胃排空↓

促進藥物的吸收-膽汁分泌↑：增加了難溶性藥物的溶解度而促進其吸收；-胃排空↓：可延長溶出較慢的藥物在胃內(nèi)滯留；有部位特異性吸收的藥物可因食物減慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：藥物轉(zhuǎn)運加快，吸收增加，藥物的生物利用度增大；口服藥物輸運研究進展

（5）胃腸道代謝作用的影響消化道黏膜內(nèi)存在著多種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶腸道代謝可在腸腔進行，也可在腸壁發(fā)生，既可在細胞內(nèi)產(chǎn)生，也可在細胞外進行。主要有水解反應、結(jié)合反應等口服藥物輸運研究進展

2、循環(huán)系統(tǒng)因素（1）胃腸血流速度-當藥物的透膜速率小于血流速率時，透膜是吸收的限速過程-當透膜速率大于血流速率時，血流是吸收的限速過程。-血流下降，吸收部位運走藥物的能力降低，不能維持漏槽狀態(tài)（sinkstate），藥物吸收降低。-漏槽狀態(tài)：在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地從血液循環(huán)運走，使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差

口服藥物輸運研究進展（2）肝首過作用在肝藥酶作用下，藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化而使藥物進入體循環(huán)前降解或失活，這種作用稱為“肝首過作用”或“肝首過效應（liverfirstpasseffect）”。肝首過效應愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會受到明顯的影響。淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的1/500~1/1000。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過肝臟，不受肝首過作用的影響。大分子藥物、淋巴靶向藥物（3）淋巴循環(huán)口服藥物輸運研究進展肝首過作用口服藥物輸運研究進展3、疾病因素疾病常造成生理功能紊亂從而影響藥物吸收：-胃酸缺乏病人，其胃的pH的變化影響藥物從劑型中的溶出及吸收；-腹瀉時腸內(nèi)容物快速通過小腸而能降低藥物的吸收，或改變腸絨毛生理功能干擾吸收；-器官組織切除-甲狀腺功能障礙-肝臟疾?。?-門脈高壓癥伴有小腸黏膜水腫或結(jié)腸異常，影響藥物從消化道吸收--肝硬化病人由于肝細胞活性下降及合并門靜脈旁路，可引起口服生物利用度的增加口服藥物輸運研究進展

（一）解離度構(gòu)成消化道上皮細胞膜為類脂膜，它是藥物吸收的屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學說。

五、影響藥物吸收的物理化學因素口服藥物輸運研究進展（二）脂溶性定義：是指物質(zhì)能在非極性溶劑(如苯、乙醚、四氯化碳、石油醚等)中溶解的性能。胃腸上皮細胞為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。評價藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)（Ko/w,P）。針對單純擴散的藥物口服藥物輸運研究進展藥物脂溶性、分子量與透膜性的關(guān)系口服藥物輸運研究進展

六、影響溶出的藥物理化性質(zhì)溶出度(dissolution)是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度1.藥物的溶解度2.粒子大小3.多晶型4.溶劑化物-藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物。-溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無水物。-溶出速度大小一般順序：水合物＜無水物＜有機溶劑化合物

口服藥物輸運研究進展口服氨芐青霉素兩種混懸劑的血藥濃度口服藥物輸運研究進展

七、劑型及劑型因素對藥物吸收的影響（1）崩解崩解(disintegration)是指固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解或溶散成碎粒的過程。-除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應通過篩網(wǎng)。-固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，特別是難溶性藥物的固體制劑在崩解成碎粒后，有效表面積增加，有利于藥物的溶解和釋放，制劑崩解的快慢及崩解后顆粒的大小均有可能影響藥物療效。

1、固體制劑的崩解與溶出口服藥物輸運研究進展口服藥物輸運研究進展2、劑型對藥物吸收的影響劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。一般認為，口服劑型生物利用度高低的順序為：溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片口服藥物輸運研究進展

（1）液體制劑1.溶液劑-吸收是口服劑型中最快、且較完全的，生物利用度高。2．乳劑-口服乳劑生物利用度較高。-乳劑在胃腸道提供較大的油相表面積-乳劑中的乳化劑對胃腸道黏膜的作用-油相促進膽汁分泌，有利于難溶性藥物吸收-油脂性藥物在油相有利于向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運3．混懸劑-溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的溶解度和溶出速度?？诜幬镙斶\研究進展（2）固體制劑1．散劑-吸收較快，生物利用度較高。2．膠囊劑-服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆粒可迅速分散,吸收較好。-明膠膠囊殼對藥物的溶出有阻礙作用，通常有10～20min的滯后現(xiàn)象，除需要快速起效的藥物外，對大多數(shù)藥物并不重要。3．片劑

由于制備過程中加入了較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效比表面積，片劑中藥物釋放-溶解到胃腸液中的速度較慢，生物利用度變異較大.

口服藥物輸運研究進展（3）、制劑處方對藥物吸收的影響

（1）輔料的影響1.粘合劑過量能延緩片劑的崩解。2.稀釋劑對難溶性、小劑量藥物具吸附和分散作用：如吸附作用強，藥物很難釋放出來，生物利用度會顯著降低。親水性分散劑加到疏水性藥物中能夠減少粉末與液體接觸時的結(jié)塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于吸收。3.崩解劑4.潤滑劑疏水性潤滑劑可使藥物與溶媒接觸不良,影響片劑的崩解與溶出；親水性潤滑劑能夠促進藥物與胃腸液的接觸，分散集結(jié)顆粒，增加藥物溶出。5.增粘劑溶出度和擴散速度與粘度呈反比關(guān)系。6.表面活性劑增加藥物表面的濕潤性，增加溶出和吸收?？诜幬镙斶\研究進展（2）藥物間及藥物與輔料間的相互作用1.胃酸調(diào)節(jié)若同時服用酸性藥物和堿性藥物，則藥物吸收就會受到影響。2.絡(luò)合作用藥物在制劑中可能與輔料形成絡(luò)合物，藥物絡(luò)合物的性質(zhì)，可能與原來的藥物有很大的差別。3.吸附作用若吸附物的解離趨勢大，可能不影響藥物的吸收，有的可能只是影響藥物吸收的快慢，而不影響藥物吸收的總量；吸附解離趨勢小的吸附劑如活性炭，可使藥物的生物利用度減少。4.固體分散作用5.包合作用口服藥物輸運研究進展

八、促進藥物吸收的方法1、增加藥物的溶解度和溶出速率傳統(tǒng)方法：-(1)制成鹽類-(2)制成無定型藥物-(3)加入表面活性劑-(4)用親水性包合材料制成包合物現(xiàn)代方法：口服藥物輸運研究進展（1）、合成水溶性前體

藥物通過成酯、成鹽，或進行分子結(jié)構(gòu)修飾形成以共價鍵結(jié)合親水性大分子的前體藥物，可增加難溶性藥物的水溶性，有利于在胃腸道的吸收。

口服藥物輸運研究進展（2）、合成磷脂復合物

藥物與磷脂結(jié)合形成藥物磷脂復合物可使藥物的溶解度等理化性質(zhì)發(fā)生顯著改變。難溶性藥物與磷脂形成復合物，可使藥物的脂溶性顯著增強，盡管藥物在水中的溶解度并沒有提高，但是由于磷脂與細胞膜的高度親和性，可促進藥物分子與細胞膜結(jié)合而促進吸收，提高藥物的口服生物利用度。

口服藥物輸運研究進展（3）、制備成環(huán)糊精包合物

難溶性藥物與環(huán)糊精形成包合物后，藥物分子被包含于環(huán)糊精分子空腔中，具有很高的分散度，同時由于環(huán)糊精的親水性，使包合物具有良好的可潤濕性，藥物得到了增溶，其體外溶出特性和人體生物利用度從而改善?？诜幬镙斶\研究進展（4）、制備成固體分散體

難溶性藥物與適宜載體形成的固體分散體中，藥物以微晶態(tài)、無定型態(tài)、膠體分散態(tài)或分子分散態(tài)存在，具有很大的分散度，當與胃腸液接觸后，藥物的溶出速度加快，可促進藥物的吸收，提高生物利用度?？诜幬镙斶\研究進展（5）、共研磨技術(shù)的應用

1960年初藥物與輔料共同研磨技術(shù)開始在藥學領(lǐng)域應用，它通過降低藥物的結(jié)晶度、增加表面積、改善可潤濕性等作用促進難溶性藥物的溶出?？诜幬镙斶\研究進展（6）、超微粉碎技術(shù)

超微粉碎技術(shù)是20世紀70年代以后發(fā)展起來的一種物料加工新技術(shù)，可將中藥材從傳統(tǒng)粉碎工藝得到的中心粒徑為150～200目的粉末(75μm以上)粉碎到中心粒徑達5～10μm以下。在該細度條件下，細胞內(nèi)的有效成分可直接被吸收，達到快速、高效的治療效果。此外，超微粉碎在低溫狀態(tài)下進行粉碎和速度快的特點，可最大程度地保留中藥材中各種活性成分?？诜幬镙斶\研究進展

（1）加入口服吸收促進劑-透過促進劑（permeationenhancer）或吸收促進劑（absorptionenhancer）能特異或非特異性地增強大分子或極性藥物胃腸道透過性的物質(zhì)-影響口服藥物透膜的主要生理因素有：

黏膜黏液層:延緩藥物的擴散不流動水層:限制藥物在絨毛間的擴散細胞間的緊密連接處:阻礙水溶性藥物的通過生物膜:限制低脂溶性藥物的透過在制劑中加入吸收促進劑可改善上述特征，使藥物的吸收速度和吸收量增加。

2、增加藥物的吸收口服藥物輸運研究進展

改善跨細胞膜途徑吸收機制有：-改變黏液的流變學性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性，如脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉-提高膜的流動性：脂肪酸、短碳鏈脂肪酸鈉-膜成分的溶解作用：膽酸鹽-與膜蛋白的相互作用：使蛋白質(zhì)變性、析出或蛋白質(zhì)螺環(huán)延伸、展開，細胞間的空隙增大，開放極性通道?？诜幬镙斶\研究進展促進細胞旁路轉(zhuǎn)運機制有：-溶解拖動能力的增加：葡萄糖和氨基酸增強胰島素擴散-肌動蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖、氨基酸-此外，細胞外Ca2+的螯合作用、上皮細胞ATP的消耗、對磷脂酶C介導的緊密連接物的調(diào)節(jié)及NO對緊密連接處的膨脹作用等都與細胞旁路吸收