第十章 利尿藥及合成降血糖藥物課件

第十章利尿藥及合成降血糖藥物DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs第十章利尿藥及合成降血糖藥物第一節(jié)口服降血糖藥重點(diǎn)學(xué)習(xí):

甲苯磺丁脲

鹽酸二甲雙胍第十章利尿藥及合成降血糖藥物糖尿?。河捎诓煌∫蛞鹨葝u素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征。I型糖尿病：胰島素絕對(duì)不足，采取胰島素補(bǔ)充療法II型糖尿?。阂葝u素相對(duì)不足，口服降糖藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物糖尿病及降糖藥的分類(lèi)糖尿病一般可分為兩類(lèi)：I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病，IDDM），胰島素分泌極少，絕對(duì)不足，須人工注射胰島素來(lái)滿足身體需要，多發(fā)生于青少年；II型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿病，NIDDM），胰島素分泌相對(duì)不足，可通過(guò)口服降糖藥來(lái)控制血糖而緩解癥狀。多見(jiàn)于成年人，尤其四十歲以上的人。第十章利尿藥及合成降血糖藥物降糖藥的分類(lèi)第十章利尿藥及合成降血糖藥物甲苯磺丁脲Tolbutamide化學(xué)名：4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺英文名：N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide).本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。易溶于丙酮和氯仿，溶于乙醇，幾乎不溶于水。mp:126-130°C.第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)1942年，Janbon等用磺胺類(lèi)抗菌藥磺胺異丁基噻二唑（IPTD）治療傷寒病時(shí)，病人出現(xiàn)了低血糖反應(yīng)。1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用利用藥物副作用發(fā)現(xiàn)新藥。第十章利尿藥及合成降血糖藥物理化性質(zhì)Tolbutamide具有酸性，可溶于堿。可用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定。第十章利尿藥及合成降血糖藥物穩(wěn)定性在酸中脲不穩(wěn)定，受熱易分解。析出對(duì)甲苯磺酰胺沉淀mp138℃硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱,產(chǎn)生正丁胺的臭味.第十章利尿藥及合成降血糖藥物合成第十章利尿藥及合成降血糖藥物代謝與血漿蛋白結(jié)合在肝臟氧化為羥基或羧基衍生物而失活。主要由腎臟排出–肝、腎功能不良者忌用半衰期6h左右，短效磺酰脲類(lèi)降血糖藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用機(jī)制刺激胰島素分泌，同時(shí)減少肝臟對(duì)胰島素的清除；長(zhǎng)期使用磺酰脲類(lèi)還能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增強(qiáng)胰島素與其受體的結(jié)合；增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)和糖原合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。Tolbutamide降糖作用較弱，用于治療輕中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。第十章利尿藥及合成降血糖藥物同類(lèi)藥物-第一代第十章利尿藥及合成降血糖藥物第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥70s降糖作用更好、副作用更少用量較小第十章利尿藥及合成降血糖藥物格列本脲Glibenclamide化學(xué)名：N-[2-[4-[[[（環(huán)己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]

乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺英文名：5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide本品為白色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，無(wú)味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水和乙醚。mp:170-174°C（分解）.第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用Glibenclamide作為第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥的第一個(gè)代表藥物，于1969年在歐洲首次上市。Glibenclamide的降糖作用相當(dāng)于同等劑量Tolbutamide的200倍，屬于強(qiáng)效降糖藥，用于中、重度II型糖尿病人。第十章利尿藥及合成降血糖藥物代謝第十章利尿藥及合成降血糖藥物新一代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥80s,（又稱為第三代）格列美脲（Glimepiride）特別適用于對(duì)其它磺酰脲類(lèi)失效的糖尿病人降糖效果與Glibenclamide相似但用量較小更安全第十章利尿藥及合成降血糖藥物鹽酸二甲雙胍MetforminHydrochloride化學(xué)名：N，N-二甲基雙胍鹽酸鹽英文名：N，N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。易溶于水，溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于氯仿，丙酮和乙醚。mp:220-225°C（分解）.第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)1918年發(fā)現(xiàn)胍可降低動(dòng)物體內(nèi)血糖水平。毒性較大不能作藥用20年代，胍衍生物SynthalinA和B因毒性稍弱曾用于糖尿病治療無(wú)優(yōu)于胰島素之處長(zhǎng)期使用引起肝腎損害在30年代初停用第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)50s發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍的降糖作用陸續(xù)上市Metformin和丁福明（Buformin）Phenformin因發(fā)生乳酸性酸中毒，已較少使用廣泛使用Metformin肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病人的首選藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用機(jī)制增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同時(shí)能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和結(jié)合后作用。肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病病人的首選藥。第十章利尿藥及合成降血糖藥物第二節(jié)利尿藥Diuretics重點(diǎn)學(xué)習(xí)藥物:氫氯噻嗪呋噻米螺內(nèi)酯第十章利尿藥及合成降血糖藥物尿的生成過(guò)程利尿藥的作用原理腎小球?yàn)V過(guò)腎小管和集合管的再吸收腎小管和集合管的分泌作用于腎臟，促進(jìn)水、電解質(zhì)，特別是鈉離子排泄，增加尿量多數(shù)利尿藥通過(guò)影響腎小管和集合管對(duì)原尿的再吸收及分泌兩個(gè)環(huán)節(jié)起作用。第十章利尿藥及合成降血糖藥物應(yīng)用用于心、肝、腎等疾患引起的水腫或者腹水高血壓的輔助治療藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物①高效利尿藥②中效利尿藥③碳酸酐酶抑制劑④保鉀利尿藥第十章利尿藥及合成降血糖藥物利尿藥分類(lèi)按效能分為三類(lèi)高效能利尿藥：髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部中效能利尿藥：髓袢升支粗段皮質(zhì)部，遠(yuǎn)曲小管前段低效能利尿藥：近曲小管，遠(yuǎn)曲小管后段，皮質(zhì)集合管第十章利尿藥及合成降血糖藥物分類(lèi)高效利尿藥：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。中效利尿藥：噻嗪類(lèi)利尿藥及氯酞酮等低效利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等第十章利尿藥及合成降血糖藥物呋噻米

Furosemide化學(xué)名：2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）

-4-氯-苯甲酸英文名：（5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid）又名速尿，利尿磺胺。

第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)

-磺胺的副作用

1937年，發(fā)現(xiàn)病人服用磺胺類(lèi)藥物后產(chǎn)生堿性尿和代謝性酸血癥。凡服用磺胺的動(dòng)物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高–食用過(guò)磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋(母雞無(wú)足夠的碳酸鈣)解釋?zhuān)夯前坊鶊F(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似,可競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶第十章利尿藥及合成降血糖藥物碳酸酐酶抑制劑抑制碳酸酐酶作用，導(dǎo)致Na+濃度增加機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量近曲小管內(nèi)皮細(xì)胞抑制碳酸酐酶抑制劑近曲小管腔交換Na+第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)1953年發(fā)現(xiàn)乙酰唑胺為碳酸酐酶抑制劑，其利尿作用比磺胺強(qiáng)2-3倍，為低效利尿藥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)將3的一個(gè)磺酰胺基用羧基取代，2-位氨基的一個(gè)氫用呋喃甲基取代，得呋塞米。第十章利尿藥及合成降血糖藥物理化性質(zhì)具有酸性，pKa3.9–羧基和磺酰氨基第十章利尿藥及合成降血糖藥物理化性質(zhì)Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色沉淀。其醇溶液加對(duì)-二甲氨基苯甲醛后顯紅色?？伤夂螅氐己系谑吕蛩幖昂铣山笛撬幬锎x體內(nèi)53.1%~58.8%以原藥形式排泄，17.8%~21.3%與葡萄糖醛酸結(jié)合，大約有1.9%代謝為5-磺酰氨基-4-氯-鄰氨基苯甲酸。第十章利尿藥及合成降血糖藥物應(yīng)用

急性左心衰，肺水腫，腦水腫，高血壓及慢性腎功能不全。第十章利尿藥及合成降血糖藥物氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide化學(xué)名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物英文名:6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1-dioxide）。

第十章利尿藥及合成降血糖藥物發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)50年代利尿藥和降壓藥研究的重大突破。間位再引入磺酰胺基團(tuán)后排Na+

和Cl-的作用顯著增強(qiáng)在苯核上引入-Cl和-NH2后，可進(jìn)一步增加活性當(dāng)NH2被?；?，意外地環(huán)合成苯并噻二嗪類(lèi)第十章利尿藥及合成降血糖藥物理化性質(zhì)-酸性因磺?；奈娮有?yīng)，Hydrochlorothiazide具有酸性，易溶于無(wú)機(jī)堿水溶液.第十章利尿藥及合成降血糖藥物穩(wěn)定性固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5年，未見(jiàn)發(fā)生顯著降解，加熱至230℃2hr，僅見(jiàn)顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)未有顯著變化，對(duì)日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下曝曬。第十章利尿藥及合成降血糖藥物應(yīng)用

慢性心功能不全，原發(fā)性高血壓病，尿崩癥，高尿鈣第十章利尿藥及合成降血糖藥物Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系

第十章利尿藥及合成降血糖藥物衍生物第十章利尿藥及合成降血糖藥物乙酰唑胺

Acetazolamide化學(xué)名為：5-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺（5-acetamide-1，3，4-thiadiazole-2-sulfonamide）。

化學(xué)名為：N-[5-(氨磺?；?-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-(aminosulfonyl)-1，3，4-thiadiazole-2-yl]acetamide）。

第十章利尿藥及合成降血糖藥物Acetazolamide與碳酸酐酶的作用

第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍，1953年開(kāi)始用于臨床為第一個(gè)非汞利尿劑。第十章利尿藥及合成降血糖藥物作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水腫?？煽诜褂?，使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8~12hr。長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，而體液變得酸性上升，以致于發(fā)生酸中毒，這時(shí)碳酸酐酶抑制劑，就失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡，所以Acetazolamide的利尿作用是有限的。Acetazolamide現(xiàn)在主要用于治療青光眼。

第十章利尿藥及合成降血糖藥物螺內(nèi)酯Spironolactone化學(xué)名：17

-羥基-7

-乙酰巰基-3-氧-17

-孕甾-4-

烯-21-羧酸-

-內(nèi)酯英文名：17

-Hydroxy-7

-acetylthio）-3-oxo-17

-pregn-4-ene-21-Carboxylicacid-

-Lactone）第十章利尿藥及合成降血糖藥物保鉀利尿藥鹽皮質(zhì)激素的完全拮抗劑—螺內(nèi)酯（如醛固酮）有抑制排鉀和重吸收鈉的作用–從而具有利尿作用第十章利尿藥及合成降血糖藥物1、-葡萄糖苷酶抑制劑降低血糖的作用機(jī)制是增加胰島素分泌 減少胰島素清除C.增加胰島素敏感性 D.抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度E.抑制-葡萄糖苷酶，減慢葡萄糖生成速度練習(xí)題√第十章利尿藥及合成降血糖藥物2、下列有關(guān)甲苯磺丁脲的敘述不正確的是A.結(jié)構(gòu)中含磺酰脲，具酸性，可溶于氫氧化鈉溶液，因此可采用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定B.結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解C.可抑制-葡萄糖苷酶D.可刺激胰島素分泌E.可減少肝臟對(duì)胰島素的清除練習(xí)題√第十章利尿藥及合成降血糖