中藥藥效學(xué)(湖南中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥理)

第二章中藥藥效學(xué)1第一節(jié)中藥藥性理論的現(xiàn)代研究

藥性理論的研究思路：1、藥性理論的研究一定要遵循中醫(yī)藥特殊的思維方式。即要以中醫(yī)理論(整體觀念、辨證理論)為指導(dǎo)，用這種思維方式來指導(dǎo)中藥的應(yīng)用，而不是用成分的堆積來指導(dǎo)中藥應(yīng)用。2、研究中藥的藥性理論一定要和臨床實(shí)踐緊密結(jié)合從臨床出發(fā)，對(duì)層出不窮的中藥的臨床新應(yīng)用、臨床非口服應(yīng)用等進(jìn)行分析、歸納和整理，發(fā)展新的能指導(dǎo)中藥現(xiàn)代臨床應(yīng)用的藥性理論。

3、研究中藥的藥性理論還可結(jié)合藥理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)2

無機(jī)元素與中藥藥性的相關(guān)性

-----K，F(xiàn)e，Ca，Mn，Mg，Cu，Zn中藥無機(jī)元素含量水平與藥材產(chǎn)地等環(huán)境有關(guān)，相同的藥材，不同的產(chǎn)地或不同的采收時(shí)間都有可能導(dǎo)致其無機(jī)元素含量有較大差異。此外，中藥的藥性可能還與中藥中各無機(jī)元素的含量比例、存在形態(tài)以及成分結(jié)構(gòu)等因素有關(guān)。因此尋求中藥藥性的新特征，提高模型的識(shí)別率，還有待于今后進(jìn)一步的探究。2009，21（1）：81，化學(xué)研究與應(yīng)用3

第一節(jié)中藥藥性理論的現(xiàn)代研究

一、四性的藥理研究

1、對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響植物神經(jīng)平衡指數(shù)檢測(cè)指標(biāo)：唾液分泌量、心率、體溫、呼吸頻率、收縮壓和舒張壓。熱證：植物神經(jīng)功能偏亢（指數(shù)偏高），血中兒茶酚胺、多巴胺?羥化酶

內(nèi)分泌功能偏亢，尿中17-羥皮質(zhì)類固醇。（其他激素：TSH、LRH、T2等）4髓質(zhì)激素的合成原料為酪氨酸，其合成過程為：酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素。

酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β-羥化酶PNMT（苯乙醇胺氮位甲基移位酶溫?zé)崴幒疀鏊?-5

溫?zé)崴幠芡ㄟ^提高正常大鼠腦組織腺苷酸環(huán)化酶(AC)mRNA表達(dá)，從而導(dǎo)致AC活性增強(qiáng)而引起cAMP的合成增加。寒涼藥可使腺苷酸環(huán)化酶(AC)mRNA表達(dá)降低，抑制AC活性，cAMP的合成減少。

發(fā)熱動(dòng)物CAMP,PGE升高。67資料：

尿中17-羥皮質(zhì)類固醇(以下簡(jiǎn)稱17-羥)主要是腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)醇、皮質(zhì)素和它們的代謝產(chǎn)物。因此,尿中17-羥含量在一定條件下可以反映腎上腺皮質(zhì)活動(dòng)狀況。

尿17-酮皮質(zhì)類固醇是腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物。增高：見于腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、垂體前葉功能亢進(jìn)、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)，以及應(yīng)用促腎上腺皮質(zhì)激素、雄性激素和皮質(zhì)激素后。8寒涼藥：降低交感神經(jīng)活性、抑制腎上腺皮質(zhì)功能、升高細(xì)胞內(nèi)CGMP水平；溫?zé)崴帲禾岣呓桓猩窠?jīng)活性、增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能、升高細(xì)胞內(nèi)CAMP水平。溫?zé)崴帲捍龠M(jìn)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能；增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能；增強(qiáng)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能；增強(qiáng)下丘腦-垂體-性腺軸功能。補(bǔ)益藥多見92、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響熱證：中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能偏亢，驚厥、譫語、發(fā)熱

酪氨酸羥化酶，腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)含量（NA、DA）

痛閾值和驚厥閾值

多數(shù)寒涼藥有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解熱作用。10中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)分布及生理功能1112

發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)

1.正調(diào)節(jié)介質(zhì)(positiveregulatorymediators)

主要有PGE（前列腺素E）、Na+/Ca2+和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）等。

2.負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)(negativeregulatorymediators)主要有精氨酸加壓素（argininevasopressin,AVP）、黑素細(xì)胞刺激素（α-melanocyte-stimulatinghormone,α-MSH）和脂皮質(zhì)蛋白-1（lipocortin-1）。實(shí)驗(yàn)研究可考察藥物對(duì)介質(zhì)的影響1314髓質(zhì)激素的合成原料為酪氨酸，其合成過程為：酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素。

酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β-羥化酶PNMT（苯乙醇胺氮位甲基移位酶溫?zé)崴幒疀鏊?-153、對(duì)代謝功能的影響熱證：代謝功能偏亢，能量代謝增加如飲水量，耗氧量，物質(zhì)代謝也增加，如脂肪代謝、糖代謝等（α,β-R激動(dòng)）。Na＋-K＋-ATP酶促進(jìn)細(xì)胞的Na＋-K＋交換，提高機(jī)體耗氧率，消耗腺苷三磷酸（ATP）。寒涼藥抑制鈉泵活性（梔子）1617Na+-K+

泵由α、β兩亞基組成。α亞基為分子量約120KD的跨膜蛋白，既有Na、K結(jié)合位點(diǎn)，又具ATP酶活性，因此又稱為Na-K—ATP酶。β亞基為小亞基，是分子量約50KD的糖蛋白。

一般認(rèn)為Na-K泵首先在膜內(nèi)側(cè)與細(xì)胞內(nèi)的Na結(jié)合，ATP酶活性被激活后，由ATP水解釋放的能量使“泵”本身構(gòu)象改變，將Na輸出細(xì)胞；與此同時(shí)，“泵”與細(xì)胞膜外側(cè)的K結(jié)合，發(fā)生去磷酸化后構(gòu)象再次改變，將K輸入細(xì)胞內(nèi)。研究表明，每消耗1個(gè)ATP分子，可使細(xì)胞內(nèi)減少3個(gè)Na并增加2個(gè)K。184、具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤的中藥多為寒涼性?？鼓[瘤如：喜樹（喜樹堿、羥基喜樹堿）、野百合（野百合堿）、鴉膽子（鴉膽子油乳劑）、三尖杉（三尖杉酯堿）、長(zhǎng)春花（長(zhǎng)春新堿）、青黛（靛玉紅）、冬凌草（甲素、乙素）、山豆根（苦參堿）、腫節(jié)風(fēng)（揮發(fā)油、總黃酮）等。19外源性致熱原h(huán)e內(nèi)源性致熱原(EP)生物病原體、抗原抗體復(fù)合物、炎性滲出物、無菌性壞死物質(zhì)等多而復(fù)雜,統(tǒng)稱為外源性致熱原,多為大分子物質(zhì),不能通過血腦屏障直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。

發(fā)熱是由感染或炎癥因素引起巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子如白介素(ＩＬ)-1α、ＩＬ-1β、ＩＬ-4、ＩＬ-6和腫瘤壞死因子(ＴＮＦ)-α的結(jié)果。而腫瘤熱是由腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生內(nèi)源性致熱因子,腫瘤迅速生長(zhǎng),瘤組織相對(duì)缺血、缺氧引起瘤組織壞死,釋放ＴＮＦ,ＴＮＦ是一種主要由單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞分泌的多活性蛋白質(zhì),可分ＴＮＦ-α和ＴＮＦ-β,兩者均有致熱性,而ＴＮＦ可能通過ＰＧＥ2而致熱,且ＴＮＦ能誘導(dǎo)ＩＬ-1,ＩＬ-6的產(chǎn)生,ＴＮＦ、ＩＬ-1和ＩＬ-6、干擾素均為內(nèi)源性致熱原,而引起發(fā)熱。20資料：

喜樹堿對(duì)腸胃道和頭頸部癌等有較好的近期療效，但對(duì)少數(shù)病人有尿血的副作用。10-羥基喜樹堿的抗癌活性超過喜樹堿，對(duì)肝癌和頭頸部癌也有明顯療效，而且副作用較少。

野百合堿對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性腫瘤有抑制作用,臨床主要試用于皮膚磷狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌,療效較好,對(duì)急性白血病、子宮頸癌和陰莖癌也有效。

21鴉膽子油乳劑用于治療食管癌、賁門癌、腸癌、宮頸癌、皮膚癌等。

三尖杉酯堿是從三尖杉屬植物提出有抗癌作用的生物酯堿，能抑制真核細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，使多聚核糖體解聚，是干擾蛋白質(zhì)合成功能的抗癌藥物。臨床用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病及惡性淋巴瘤等。22

長(zhǎng)春新堿：1．急性白血病，尤其是兒童急性白血病，對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病療效顯著。2．惡性淋巴瘤。3．生殖細(xì)胞腫瘤。4．小細(xì)胞肺癌，尤文肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤。5．乳腺癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。

靛玉紅用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，對(duì)急性粒細(xì)胞白血病也有一定療效。

23

冬凌草（甲素、乙素）用于治療食管癌、賁門癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等。

腫節(jié)風(fēng)（揮發(fā)油、總黃酮）用于消化道癌、胰腺癌、肝癌等腫瘤。

24中藥藥理與臨床，2008；24（4）：58

對(duì)四性的研究，不同學(xué)科的科研工作者應(yīng)用化學(xué)、物理、數(shù)學(xué)、生物學(xué)等技術(shù)進(jìn)行了較多現(xiàn)代研究。如朱榮林等進(jìn)行了寒熱中藥微量元素的比較與分析；管競(jìng)環(huán)等探討藥性陰陽消長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化與稀土元素的關(guān)系；梁鑫淼等通過物質(zhì)組分與四性關(guān)系研究來探討中藥四性物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制；歐陽兵等提出“組群中藥四性組合性效譜”假說；羅國(guó)安等提出以整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的整體系統(tǒng)生物學(xué)為基礎(chǔ)研究四性；蔣孝葆等提出用數(shù)學(xué)量化界定的方法進(jìn)行四性研究；肖小河提出基于生物熱動(dòng)力學(xué)表達(dá)的中藥四性研究，建立中藥四性的生物熱譜圖和熱力學(xué)模型；也有學(xué)者提出”中藥分子藥性學(xué)”來探討中藥主要活性成分分子骨架特征與四性關(guān)系。這些研究在一定程度上為四性研究提出了新的思路與方法。25寒熱現(xiàn)代判別方法

在首席科學(xué)家王振國(guó)教授的帶領(lǐng)下取得重要進(jìn)展：

一、完成了中藥藥性理論體系框架的研究工作，建立“中藥四性經(jīng)驗(yàn)要素表征體系”和相關(guān)詞表。

二、應(yīng)用核磁共振譜學(xué)方法分析中藥藥性的物質(zhì)成分，建立了中藥核磁共振氫譜和碳譜的寒熱藥性判別函數(shù)方程，初步從理論上探索創(chuàng)建了傳統(tǒng)中藥寒熱藥性的現(xiàn)代判別方法；同時(shí)應(yīng)用紫外譜線組法開展了中藥藥性物質(zhì)成分研究，創(chuàng)立了中藥指紋圖譜數(shù)據(jù)的量化方法。

三、建立了符合中醫(yī)辨證體系的寒熱效應(yīng)檢測(cè)體系，研制出“大鼠寒熱趨向行為測(cè)定儀”等。

四、發(fā)現(xiàn)平性藥與寒性藥對(duì)正常動(dòng)物的藥效作用存在明顯差異。

五、建立并完善了用于表征中藥寒熱藥性差異的生物熱動(dòng)力學(xué)方法，并成功用于刻畫背景近似而寒熱藥性不同的方藥的生物熱效應(yīng)差異。目前已順利通過科技部中期評(píng)估。今后將圍繞構(gòu)建現(xiàn)代中藥藥性理論標(biāo)識(shí)要素體系這一核心，進(jìn)行藥性一物質(zhì)、物質(zhì)一藥效、藥效一藥性的相關(guān)性研究，探討中藥寒熱藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)及其性效發(fā)生機(jī)制。26中藥物質(zhì)基礎(chǔ)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的本質(zhì)屬性包括：中藥的化學(xué)成分、各成分的含量與比例關(guān)系、各成分的分子量、帶電性、化學(xué)構(gòu)成，以及空間結(jié)構(gòu)等。現(xiàn)代常用藥物指紋分析技術(shù)主要有電泳、色譜、質(zhì)譜等，這些指紋分析技術(shù)僅從中藥本質(zhì)屬性的一個(gè)或者幾個(gè)方面反映藥材的物質(zhì)屬性，如物質(zhì)的分子量和帶電性，應(yīng)用這些技術(shù)僅能得到藥物片面的和局部藥物物質(zhì)屬性信息，難以對(duì)藥材物質(zhì)基礎(chǔ)的整體屬性做出客觀評(píng)價(jià)；而且，這類分析方法無法表征中藥化學(xué)成分的空間結(jié)構(gòu)屬性，而成分的空間結(jié)構(gòu)相似性又極可能是中藥藥性物質(zhì)基礎(chǔ)的規(guī)律性所在。27斑點(diǎn)免疫印跡法中藥藥性物質(zhì)基礎(chǔ)的思路

基本思想是：分別選用1O味典型寒、熱性中藥的水提物作為對(duì)照抗原，免疫動(dòng)物后制備相應(yīng)的寒、熱性對(duì)照抗原抗體，以之與其他中藥水提物作斑點(diǎn)免疫印跡，依據(jù)對(duì)照抗原抗體對(duì)不同藥性中藥水提物抗原的免疫識(shí)別作用，根據(jù)雜交信號(hào)的有、無和強(qiáng)、弱，平行比較不同藥性中藥之間物質(zhì)基礎(chǔ)的相似度。應(yīng)用凝膠分析軟件對(duì)雜交信號(hào)作軌跡定量掃描分析，根據(jù)同一中藥與寒、熱性對(duì)照抗原抗體的雜交信號(hào)，作聚類分析，并作出中藥藥性寒、熱程度的距離圖譜。28研究設(shè)想：

附子、肉桂、干姜、吳茱萸、高良姜、胡椒、仙茅、淫羊藿、杜仲、蓽茇。該10味中藥水提物的混合物用作熱性中藥的對(duì)照抗原。如果熱性中藥之間存在相似或相近的物質(zhì)基礎(chǔ)，理論上，與熱性對(duì)照抗原抗體作免疫印跡，將出現(xiàn)雜交信號(hào)，熱性中藥的抗原性與對(duì)照抗原越接近，雜交信號(hào)越強(qiáng)，其藥性越趨向于熱性，反之，則越遠(yuǎn)離熱性。如果沒有以上雜交信號(hào)的規(guī)律性出現(xiàn)，說明熱性中藥之間不存在抗原性相近的物質(zhì)基礎(chǔ)。遼寧中醫(yī)雜志2008，35（10）：150329五味的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)五味：酸、苦、甘、辛、咸。（分類方法）五味-化學(xué)成分-藥理作用之間有一定規(guī)律性。

400種常用中藥的藥味統(tǒng)計(jì)分析顯示：現(xiàn)代文獻(xiàn)記載的藥昧與口嘗藥味不同的占58.0～64.3％；文獻(xiàn)最早記載的藥味與口嘗藥味不同的占68％；最早文獻(xiàn)記載與現(xiàn)代文獻(xiàn)記載的藥昧不同的占44％。301、辛：能散、行。散：發(fā)散—發(fā)汗行：行氣—疏通氣機(jī)，調(diào)節(jié)臟腑機(jī)能，如理氣藥（辛味）；活血—?dú)庑袆t血行，如活血化瘀藥。物質(zhì)基礎(chǔ)主要是揮發(fā)油。31

2、酸：能收斂、固澀。用于滑脫證。物質(zhì)基礎(chǔ)：有機(jī)酸、鞣質(zhì)。鞣酸+蛋白質(zhì)鞣酸蛋白可以此反應(yīng)式解釋收澀藥的諸多藥理作用。五味子：斂肺澀精。烏梅：澀腸大多數(shù)酸味藥不具收斂作用323、甘：能補(bǔ)、能緩、能潤(rùn)。補(bǔ)：補(bǔ)益，現(xiàn)代認(rèn)識(shí)為補(bǔ)充人體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如糖、氨基酸、蛋白質(zhì)、維生素、微量元素等。補(bǔ)益藥緩：緩和藥性。如甘草，調(diào)和諸藥、解毒?！熬徏敝雇础?，甘草緩解平滑肌痙攣。

潤(rùn)：滋陰潤(rùn)燥（天冬增加唾液分泌）蜜炙麻黃334、苦：能瀉火、燥濕、瀉下，主要物質(zhì)基礎(chǔ)：生物堿如黃連，也有苷類物質(zhì)如大黃?，F(xiàn)代認(rèn)識(shí)其功效與抗病原微生物、抗炎、解熱、瀉下等作用相關(guān)。

50種有毒中藥中苦味藥占46%（23種），在中藥五味中占有較高比例。345、咸：能軟堅(jiān)、散結(jié)、瀉下、化痰。軟堅(jiān)、散結(jié)的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)與補(bǔ)碘有關(guān)，如昆布、海藻，海洋植物，防治甲狀腺腫。芒硝（鹽類）：容積性瀉下。鹽的化痰作用：惡心性祛痰。

多為礦物類和動(dòng)物類藥材

《中藥學(xué)》教材中咸的藥物共44種，其中具軟堅(jiān)散結(jié)的僅9種，具軟堅(jiān)瀉下的僅2種。35升降浮沉的研究現(xiàn)狀中藥的升降浮沉是用以表示藥物作用趨向的一種性能。認(rèn)識(shí)不多升舉陽氣：與興奮臟器平滑肌組織和提高機(jī)體免疫功能有關(guān)系。升麻龜肉湯：升麻1Og，大棗10枚，龜肉150g。將龜肉洗凈、切塊、與諸藥同置鍋中，加清水適量煮熟后，飲湯食肉，每日1劑?？裳a(bǔ)血益氣，升舉陽氣，適用于氣虛下陷所致的子宮脫垂。36歸經(jīng)的藥理研究

（50年代開始）1、研究藥物對(duì)所歸經(jīng)臟腑的作用藥效與歸經(jīng)2、研究藥物有效成分在所歸經(jīng)臟腑的含量分布。藥動(dòng)與歸經(jīng)3、歸經(jīng)假說與微量元素、環(huán)核苷酸、受體學(xué)說之間的關(guān)系來尋找藥物歸經(jīng)的規(guī)律，為中藥理論的研究發(fā)展提供思路。從藥物角度講，它對(duì)作用部位有高度選擇性；從機(jī)體角度講，其病所或靶器官對(duì)藥物有高度敏感性。以動(dòng)物臟器組織中cAMP、cGMP水平為指標(biāo)，部分中藥的歸經(jīng)與傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)有較大的相近性374.“病態(tài)模型一藥物成分分布和生理生化指標(biāo)檢測(cè)一藥效實(shí)驗(yàn)”三結(jié)合研究思路38

一種歸經(jīng)可以作用于多個(gè)器官組織，不同歸經(jīng)可以作用于相同的器官組織，同一歸經(jīng)中藥在給藥后不同時(shí)間點(diǎn)作用的器官組織類別有所不同。中醫(yī)臟腑與解剖學(xué)器官組織之間不是單純的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，而是一種具有交叉重疊的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。

39

第二節(jié)中藥藥理作用的特點(diǎn)一、中藥的藥理作用特點(diǎn)

1、兩重性

2、差異性（個(gè)體差異，生物學(xué)差異）

3、量效關(guān)系難體現(xiàn)（粗制劑；若有效成分量效關(guān)系明顯）40兩重性

傳統(tǒng)中藥理論中的有毒無毒、十八反、十九畏、禁忌等概念，明示中藥有不良反應(yīng)和毒性。雖然中藥口服方式給藥表現(xiàn)出毒性低、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，但隨著中藥新制劑的開發(fā)與應(yīng)用，中藥不良反應(yīng)和毒性問題也越來越受到重視，常見有胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎毒性等，其中中藥注射劑的過敏反應(yīng)尤為突出。41差異性

種屬差異

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人：生物學(xué)差異。人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)大多數(shù)中藥的反應(yīng)是一致的，但差異性也同樣存在，如茯苓煎劑利尿，對(duì)家兔和大鼠灌服無明顯作用；巴豆瀉下，對(duì)小鼠無作用；丹皮酚對(duì)動(dòng)物降壓，對(duì)人無反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間：枳實(shí)提高家兔子宮平滑肌興奮性，但對(duì)小鼠離體子宮呈現(xiàn)抑制作用。