2024自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷和治療

2024自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷和治療

肝臟的自身免疫性疾病主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管

炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PS。。AIH是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免

疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G(IgG)

血癥和/或Y-球蛋白血癥、界面性肝炎等為特點(diǎn)，如不治療常可導(dǎo)致肝硬化

［1］oPBC是一種慢性炎癥性自身免疫性膽汁淤積性肝病，以血清抗線粒體

抗體(AMA)陽性、堿性磷酸酶(ALP)升高和非化膿性膽管炎為特征，部分

患者也表現(xiàn)為AMA陰性/或抗sp100、gp210抗體陽性，晚期PBC可導(dǎo)

致肝硬化和肝功能衰竭［2］。PSC是一種以肝內(nèi)和/或肝外膽管損傷為特征

的慢性膽汁淤積性肝病，可導(dǎo)致膽管狹窄、膽汁淤積，最終是膽汁性肝硬

化并伴有終末期肝?。?］。上述任何兩種疾病的特征同時(shí)或連續(xù)出現(xiàn)稱為重

疊綜合征其中以AIH-PBC重疊最常見。AIH-PBC會(huì)快速進(jìn)展為肝硬化，

隨后是肝功能衰竭，并且預(yù)后較差［4］。但是對(duì)該疾病仍缺乏規(guī)范的診斷和

治療標(biāo)準(zhǔn)，因此，對(duì)于自身免疫性肝病重疊綜合征的研究非常重要。

1、AIH-PBC

1.1流行病學(xué)

AIH以女性多見,男女比為1：4~1：6。發(fā)病年齡主要在50~60歲，在

歐洲國(guó)家，AIH的時(shí)點(diǎn)患病率為10~25/10萬人，新西蘭2014—2016

年的患病率為2.39/10萬人，2016年日本的時(shí)點(diǎn)患病率為23.9/10萬人

［5］e我國(guó)一項(xiàng)包含1020例AIH患者的單中心回顧性觀察研究⑹顯示，

AIH患者的峰值年齡為55(6?82)歲,男女比為1：5。PBC多見于50歲

以上的女性，在丹麥，男女比約1：4.2,美國(guó)約為1：5.4,PBC的患病率

為1.91?40.2/10萬人，以北美和北歐國(guó)家最高。我國(guó)尚缺乏基于人群的

PBC流行病學(xué)數(shù)據(jù)［7-10］。具有AIH特征的PBC是自身免疫性肝病中最

常見的重疊形式，患病率為所有PBC患者的5%~15%。同樣，在確診為

AIH的患者中，5.35%的患者也能檢測(cè)到AMA［11］O

1.2臨床特點(diǎn)

AIH-PBC患者的臨床特征無特異性，以乏力、黃疸、瘙癢最為常見［12］。

以AIH為主要表現(xiàn)的患者可能具有PBC的血清學(xué)特點(diǎn)，包括AMA陽性、

ALP升高、組織學(xué)表現(xiàn)膽管損傷。相反,以PBC為主要表現(xiàn)的患者可能

具有AIH的特征，包括抗平滑肌抗體(ASMA)、ANA陽性；AST、ALT和

IgG升高、界面型肝炎的組織學(xué)表現(xiàn)［13］。

1.3診斷

Paris診斷標(biāo)準(zhǔn)以及AIH簡(jiǎn)化診斷系統(tǒng)是目前使用較多的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中

Paris標(biāo)準(zhǔn)是AIH-PBC重疊綜合征最常用、最有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Paris診

斷標(biāo)準(zhǔn)：AIH-PBC的診斷至少有PBC和AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)的兩項(xiàng)⑴PBC:①

ALP>2xULN或GGT>5xULN;②AMA陽性;③肝活檢提示小葉間膽

管損傷。(2)AIH:?ALT>5xULN;(2)IgG>2xULN或ASMA陽性；③中

度或重度門靜脈周圍或界板周圍碎屑樣壞死［14］。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)

(EASL脂南［15］支持Paris標(biāo)準(zhǔn)。在中國(guó)，Paris標(biāo)準(zhǔn)對(duì)AIH-PBC的特異

度為100%,敏感度僅為10%⑴。在亞太地區(qū)，ASMA陽性及IgG>2x

ULN很少出現(xiàn)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究［16］將該標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為IgG>1.3xULN后，診

斷AIH-PBC的敏感度為60%，特異度為97%，更有助于AIH-PBC診斷。

2021年亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)臨床指南［9］推薦在PBC患者中，如果滿足

以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩個(gè)，就可以診斷為具有AIH特征的PBC:⑴肝組織

學(xué)可見中度/重度界面型肝炎(強(qiáng)制);(2)血清ALT和AST是ULN的5倍以

上;(3)IgG水平是ULN的1.3倍以上或ASMA陽性。國(guó)際自身免疫性肝

炎小組(IAIHG)于1999年發(fā)表了(修訂的)AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分

系統(tǒng)，年提出了簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)口提出不

2008IAIHGAIH7］oIAIHG

應(yīng)該認(rèn)為重疊綜合征是與AIH和/或PBC完全不同的病種診斷［18］。2019

年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)關(guān)于成人和兒童自身免疫性肝炎診斷和治療的實(shí)

踐指南表明無論是修訂的還是簡(jiǎn)化的IAIHGAIH診斷評(píng)分系統(tǒng)都不應(yīng)用

于評(píng)估重疊綜合征［19］。但是2021年APASL川認(rèn)為簡(jiǎn)化的AIH診斷標(biāo)

準(zhǔn)具有較高的敏感度和特異度，可用于診斷AIH-PBC.同時(shí)有研究［20］

表明IAIHG簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)有利于選擇需要使用皮質(zhì)類固醇的AIH-PBC患

者。

1.4治療

1.4.1單用UDCA或聯(lián)合治療

部分AIH-PBC患者在熊去氧膽酸(UDCA)單獨(dú)治療后可能會(huì)引起生化應(yīng)答,

但大多數(shù)患者需要UDCA和免疫抑制治療的結(jié)合來獲得生化緩解。一項(xiàng)國(guó)

際多中心研究［4］評(píng)估了88例AIH-PBC重疊患者的數(shù)據(jù)，UDCA單藥治

療在大多數(shù)中等活動(dòng)度AIH患者中可誘導(dǎo)生物化學(xué)緩解，而AIH活動(dòng)度

嚴(yán)重的患者不太可能對(duì)UDCA單藥治療產(chǎn)生反應(yīng)，通常需要聯(lián)合免疫治療。

2017年EASL［15］建議對(duì)于具有AIH特征的PBC患者，除了UDCA治療

外，重度界面性肝炎患者聯(lián)合免疫抑制治療，中度界面性肝炎患者可以考

慮是否聯(lián)合免疫抑制治療。對(duì)于與PBC非常相似的AIH-PBC患者，可以

僅用UDCA治療［21］。但在血清氨基轉(zhuǎn)氨酶和/或IgG水平升高、界面性

肝炎的情況下，除了使用UDCA治療外，還需要AIH的常規(guī)治療方案(單

獨(dú)皮質(zhì)類固醇或加硫嗖瞟吟)，強(qiáng)的松起始劑量為30-40mg/d或20

mg/d,硫嚶瞟吟50-150mg/d,也可以等待UDCA的反應(yīng)，然后考慮

添加免疫抑制劑。當(dāng)患者符合AIH和血清ALP>2xULN水平時(shí)，聯(lián)合治

療是強(qiáng)制性的［1,22］。APASL指南⑴也建議UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合治

療。

AIH-PBC患者接受聯(lián)合免疫抑制治療后，血清ALP、ALT和其他肝臟生化

標(biāo)志物的緩解明顯優(yōu)于單藥治療，而且肝纖維化狀態(tài)穩(wěn)定且減少［23-24］。

一項(xiàng)納入了17例AIH-PBC重疊綜合征患者的研究［25］,UDCA單藥治療

無反應(yīng)的患者對(duì)聯(lián)合治療有反應(yīng)，并且聯(lián)合UDCA和免疫抑制治療能夠誘

導(dǎo)生化反應(yīng)并停止纖維化進(jìn)展。一項(xiàng)回顧性研究［26］表明，應(yīng)用UDCA和

免疫抑制聯(lián)合治療AIH-PBC的患者反應(yīng)良好單獨(dú)使用潑尼松龍或UDCA

治療的患者在5、12和14年隨訪時(shí)出現(xiàn)肝硬化、靜脈曲張、腹水、肝性

腦病或死于肝臟相關(guān)原因。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隊(duì)列研究［27］,28例符合AIH-PBC

診斷的患者，單獨(dú)使用UDCA或聯(lián)合免疫抑制治療，結(jié)果顯示失代償期肝

硬化的AIH-PBC患者接受UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合治療，生化緩解率更

高，肝臟相關(guān)不良事件較少，這意味著聯(lián)合治療可能是失代償期AIH-PBC

重疊綜合征的更好治療選擇。

1.4.2奧貝膽酸(OCA)

OCA是一種半合成的疏水膽汁酸類似物龍t法尼醇X受體具有高選擇性。

法尼醇X受體信號(hào)直接調(diào)節(jié)與膽汁酸合成、分泌、運(yùn)輸、吸收和解毒有關(guān)

的基因，并且影響炎癥、代謝調(diào)節(jié)和肝纖維化［15］。在一項(xiàng)多中心的研究

［28］中，28例AIH-PBC患者在開始時(shí)已接受免疫抑制劑治療6個(gè)月，在

使用OCA治療6個(gè)月后，與單純PBC相比，AIH-PBC組ALT降低更高

(-38%vs-29%,P=0.04),治療12個(gè)月后，ALP、ALT和膽紅素均顯著

降低。一位43歲的女性AIH-PBC患者，UDCA、UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素

和硫理瞟嶺治療都無反應(yīng)，使用OCA治療2周后觀察到生化改善,增加

OCA劑量后，在15個(gè)月后仍能觀察到生化改善［29］。

1.4.3二線免疫抑制劑及肝移植

二線免疫抑制劑(環(huán)抱素A、他克莫司和嗎替麥考酚酯)在常規(guī)免疫抑制劑

治療無效的患者中可以有效控制疾病活動(dòng)川。對(duì)于AIH-PBC重疊綜合征

的皮質(zhì)類固醇耐藥患者，可以使用免疫抑制劑(如環(huán)抱霉素A)進(jìn)行治療，

終末期肝病應(yīng)考慮月璃植［30］。

1.5預(yù)后

與單純PBC或AIH相比，PBC-AIH膿毒性休克、肝硬化發(fā)生率增高，預(yù)

后較差［4,23］。聯(lián)合治療改善了AIH-PBC患者的5年無移植生存率(100%)

和10年總生存率(92%)［19］。在一項(xiàng)研究［31］中對(duì)糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)的患

者預(yù)后良好，10年生存率為100%,而那些不能用糖皮質(zhì)激素治療和無反

應(yīng)的患者預(yù)后較差，10年生存率為74%O

2、AIH-PSC

2.1流行病學(xué)

PSC可以發(fā)生在任何年齡，多見于男性。在歐洲和北美，PSC的患病率為

3.85?16.2/10萬，發(fā)病年齡37?55歲，新加坡和日本的患病率分別為

1.3/10萬、0.95/10萬，低于歐洲和北美國(guó)家。我國(guó)尚缺乏PSC的流行

病學(xué)資料［32-33］。AIH-PSC重疊綜合征主要發(fā)生在兒童和年輕人［34］。

在PSC的研究中，根據(jù)IAIHG評(píng)分，7%~14%的患者發(fā)現(xiàn)有AIH的特征

[3]e

2.2臨床特點(diǎn)

PSC的典型癥狀包括疲勞、瘙癢和黃疸［35］。大多數(shù)PSC的診斷是在健康

查體或篩查炎性腸病時(shí)發(fā)現(xiàn)了膽汁淤積。42%的AIH合并潰瘍性結(jié)腸炎

(UC)的患者有PSC的膽道改變，高達(dá)45%的AIH-PSC重疊綜合征患者有

和之間的聯(lián)系在兒科更為常見?；颊呷绻顧z發(fā)

UC［17］OAIHPSCPSC

現(xiàn)界面性肝炎、血清IgG水平高、ALP水平低以及自身抗體陽性(ANA或

ASMA),或AIH患者如果有瘙癢癥、UC、組織學(xué)膽管異常、膽汁淤積性

肝生化、膽管造影異常，都應(yīng)懷疑AIH-PSC重疊［36］。

2.3診斷

AIH-PSC的診斷需要患者符合AIH診斷，并且和膽道造影或組織學(xué)特征

共存。PSC膽管造影顯示特征性膽管改變，伴有多灶性狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張,

或伴有導(dǎo)管周圍炎同口纖維閉塞性、洋蔥皮祥纖維化硬化性膽管炎組織學(xué)

特征。同時(shí)出現(xiàn)AIH的臨床表現(xiàn)(血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血清自身抗體陽

性和IgG升高及特征性肝組織學(xué)表現(xiàn))時(shí)提示PSC-AIH。在亞太地區(qū),AIH

的簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)可用于AIH-PSC重疊綜合征的診斷川。

PSC的一種變體稱為小管PSC,是指少數(shù)具有特征性臨床表現(xiàn)但膽管造影

正常的患者。小管PSC可發(fā)展為大管PSC發(fā)展為典型的膽管造影病變［37］。

小管PSC-AIH的診斷是在沒有異常膽管造影的情況下,有典型的AIH組

織學(xué)特征，并伴有導(dǎo)管周圍炎癥和纖維閉塞性、洋蔥皮樣纖維化，可診斷

為小管PSC-AIHB7］。小管PSC-AIH患者可以出現(xiàn)膽汁淤積以及AIH的

生化特征，但確診需符合小管PSC的肝組織學(xué)表現(xiàn)及AIH的診斷。

2.4治療

UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AIH-PSC可改善患者血清生化指標(biāo)［38］。

UDCA和皮質(zhì)類固醇（有或沒有硫喋瞟吟）聯(lián)合治療方案是最常用的，也曾

單獨(dú)使用UDCA,或皮質(zhì)類固醇聯(lián)合或不聯(lián)合硫嚶瞟吟，盡管使用頻率較

低［39］。EASL指南推薦AIH-PSC患者采用UDCA和免疫抑制治療，但強(qiáng)

調(diào)這不是循證［40］。AASLD的PSC指南推薦對(duì)AIH-PSC重疊患者使用糖

皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑［32］。與單純PSC相比月雖的松或強(qiáng)的松龍（0.5

mg-kg-1-d-1，逐漸減少到10-15mgkg-1?d-1）聯(lián)合UDCA（13-15

mg,kg-1-d-1）治療AIH-PSC可提高生存率和減少移植頻率［19］。聯(lián)合治

療對(duì)于AIH-PSC有更好的生存率，但不推薦使用大劑量UDCA（28~30

mg.kg-1d-1）,會(huì)增加患者發(fā)生肝移植、晚期肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥（肝性腦

病、感染等）、死于肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［21］。

一項(xiàng)研究［41］中,免疫抑制劑+UDCA治療的AIH-PSC患者5年后血清

AST顯著降低，膽汁淤積指標(biāo)（GGT、ALP）無明顯變化,單純PSC組在5

年的治療過程中(UDCA治療)未發(fā)現(xiàn)這些生化特征的顯著變化。AIH-PSC

患者可以從UDCA和免疫抑制劑治療中獲益,其生存率明顯優(yōu)于單純的

PSC,但預(yù)后較單純的AIH和AIH-PBC重疊的患者差［42］。

UDCA(13~15mg-kg-1d1)適用于ALP>2xULN的AIH?PSC患者的

輔助治療［21］。免疫抑制治療結(jié)合UDCA不能防止大多數(shù)患者向肝硬化的

進(jìn)展，因此肝移植往往是必要的［22］。嗎替麥考酚酯對(duì)成人AIH-PSC治療

無效，使用環(huán)抱素和他克莫司治療的經(jīng)驗(yàn)也很少［21］。在AIH-小管PSC

中,治療也同樣基于免疫抑制和UDCA的聯(lián)合［37］。

2.5預(yù)后

AIH-PSC重疊綜合征患者對(duì)免疫抑制+UDCA的治療方案有一定的敏感性,

生存期明顯優(yōu)于經(jīng)典PSC大多數(shù)10年后發(fā)展為肝硬化優(yōu)于經(jīng)典PSC,

但劣于單純

3、PBC-PSC

3.1流行病學(xué)

PSC多見于男性，而PBC多見于女性，男女比分別為2：1和1：9,這兩

種疾病均可發(fā)生在任何年齡，但發(fā)病高峰年齡約為40歲［43］。PSC-PBC

病例多數(shù)為女性，但由于PSC-PBC病例樣本量小，無法準(zhǔn)確推斷出發(fā)病

替口死亡率的統(tǒng)計(jì)轆［35］。

3.2臨床特點(diǎn)

PBC-PSC通常以膽汁淤積、AMA陽性和/或PBC的組織學(xué)表現(xiàn)以及PSC

的膽道造影和/或組織學(xué)特征為表現(xiàn)。PBC-PSC的典型癥狀包括疲勞、瘙

癢和黃疸，這些表現(xiàn)都是由膽汁淤積所引起的，如果膽汁淤積引起梗阻、

感染或細(xì)菌性膽管炎，還可能出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱和寒戰(zhàn)，但大多數(shù)患者在病

程早期表現(xiàn)為無癥狀［35］。

3.3診斷

PBC-PSC重疊綜合征目前尚無沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),通常認(rèn)為只有同時(shí)

符合PBC、PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)才可以診斷［8］。磁共振胰膽管成像是確定

PSC-PBC是否存在重疊