中性粒細(xì)胞缺乏

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如沒有給予及時(shí)恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，感染相關(guān)死亡率高。因此，充分認(rèn)識中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、診斷方法以及如何合理使用抗菌藥物，對于降低中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。我國2012年《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》發(fā)布至今3年余，對臨床診療發(fā)揮了很好的指導(dǎo)作用。期間國際上關(guān)于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的理念發(fā)生了一些重要的改變，我國在中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的細(xì)菌流行病學(xué)調(diào)查及耐藥菌監(jiān)測方面也積累了大量臨床研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)。因此，參考美國感染病學(xué)會（InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA）《發(fā)熱和中性粒細(xì)胞缺乏患者治療指南》（簡稱IDSA指南）[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"1]、第4屆歐洲白血病感染會議（ECIL）《歐洲細(xì)菌耐藥時(shí)代中性粒細(xì)胞減少癥患者發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)治療指南》（簡稱ECIL-4經(jīng)驗(yàn)治療指南）[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]和《歐洲細(xì)菌耐藥時(shí)代中性粒細(xì)胞減少癥患者發(fā)熱目標(biāo)治療指南》（簡稱ECIL-4目標(biāo)治療指南）[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"3]，結(jié)合國內(nèi)流行病學(xué)資料、細(xì)菌耐藥檢測數(shù)據(jù)以及抗菌藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會對2012版指南進(jìn)行修訂。1．中性粒細(xì)胞缺乏：患者外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）<0.5×109/L或預(yù)計(jì)48h后ANC<0.5×109/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏：ANC<0.1×109/L。2．發(fā)熱：口腔溫度單次測定≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續(xù)超過1h。中性粒細(xì)胞缺乏期間應(yīng)避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周圍黏膜和軟組織。需要指出的是，由于患者的臨床表現(xiàn)差異較大，臨床醫(yī)生的判斷在決定是否需要給患者使用抗菌藥物治療時(shí)起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，也需要醫(yī)生仔細(xì)甄別是否需要應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，全身狀況不良的患者（尤其是老年患者）在發(fā)生感染時(shí)可能無發(fā)熱甚至體溫降低。80％以上的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者和10%~50％的實(shí)體腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏伴感染時(shí)常伴有較高的死亡率。據(jù)報(bào)道，13%~60％接受造血干細(xì)胞移植的患者發(fā)生血流感染，病死率達(dá)12%~42%[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]。在目前國內(nèi)醫(yī)療條件下，當(dāng)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)>21d時(shí)感染的發(fā)生率明顯增高。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的臨床表現(xiàn)不典型，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，病原菌培養(yǎng)陽性率低。近期完成的中國血液病粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的流行病學(xué)調(diào)查顯示：①中心靜脈置管（CVC）、消化道黏膜炎、既往90d內(nèi)暴露于廣譜抗菌藥物和中性粒細(xì)胞缺乏>7d是中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的危險(xiǎn)因素。②在我國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者中，能夠明確感染部位者占54.7%，最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周、血流感染等。③能夠明確感染微生物的比例為13.0%，致病菌以革蘭陰性菌為主，占全部細(xì)菌總數(shù)的54.0%。④目前我國中性粒細(xì)胞缺乏患者感染的常見革蘭陰性菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌；常見革蘭陽性菌包括表皮葡萄球菌、腸球菌[包括耐萬古霉素腸球菌（VRE）]、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）]、凝固酶陰性葡萄球菌。⑤不同感染部位的致病菌譜有明顯差異，如血流感染以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌和白色念珠菌為主，肺感染則以銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃曲霉和鮑曼不動桿菌為主[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"4]。非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占較大比例。中國CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，2011-2014年在醫(yī)院內(nèi)分離的革蘭陰性菌中非發(fā)酵菌所占比例波動于26.7%~37.7%[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"5,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"6,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"7,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"8]。中國粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱血液病患者的流行病學(xué)調(diào)查顯示非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中的檢出比例為37.2%[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"4]。非發(fā)酵菌對常用抗菌藥物的耐藥發(fā)生率明顯增高。近10年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥發(fā)生率從2005年的30％左右上升至2014年的62.4%[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"9,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"10]。2015年我國對亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌的檢出率高達(dá)58.0%。非發(fā)酵菌耐藥發(fā)生率的上升增加了臨床抗菌治療的難度。盡管有相當(dāng)一部分的中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者最終無法明確致病原，但考慮到這類患者的病情嚴(yán)重及死亡率較高，同時(shí)研究證實(shí)，盡早開始抗菌藥物治療可顯著改善粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的預(yù)后，所以強(qiáng)烈推薦這些患者盡早經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物治療。1．進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問和體格檢查，以發(fā)現(xiàn)感染的高危部位和隱匿部位。但有相當(dāng)一部分患者無法明確感染部位。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：至少每3d復(fù)查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)。建議進(jìn)行降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等感染相關(guān)指標(biāo)的檢查。3．微生物學(xué)檢查：至少同時(shí)行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在CVC，一套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，采血量為每瓶10ml。如果經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔2~3d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。同時(shí)根據(jù)臨床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染部位進(jìn)行相應(yīng)的微生物學(xué)檢查。建議中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者按照以下流程進(jìn)行診斷（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"圖1）。圖1中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的診斷流程患者危險(xiǎn)度分層是中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作，對于后續(xù)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物至關(guān)重要。高危和低危的定義參照IDSA指南[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"1]標(biāo)準(zhǔn)（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表1）。高?；颊邞?yīng)首選住院接受經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗菌藥物治療，不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)參照高?；颊咧改线M(jìn)行治療。表1中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險(xiǎn)度分層[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"1]隨著抗生素耐藥問題的日趨嚴(yán)重，中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者在經(jīng)驗(yàn)性治療前還應(yīng)參考ECIL-4經(jīng)驗(yàn)治療指南[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]進(jìn)行耐藥評估（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表2）。表2中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素在感染危險(xiǎn)度和耐藥評估后應(yīng)當(dāng)立即經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物。初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"11]，其原則是覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。因此，有效的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療需要綜合評估患者（危險(xiǎn)度分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險(xiǎn)因素）、細(xì)菌（當(dāng)?shù)匾约氨締挝唬剖业牧餍胁W(xué)和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）以及抗菌藥物本身（廣譜、藥物代謝動力學(xué)／藥物效應(yīng)動力學(xué)、不良反應(yīng)等）等多方面因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性且安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)病藥物（如造血系統(tǒng)腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在不良反應(yīng)的疊加。對于低危患者，其初始治療可以在門診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"12]。在門診接受治療的低?；颊?，應(yīng)得到密切的臨床觀察和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理，如病情加重最好能在1h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院。不能耐受口服抗菌藥物治療或不能保證在病情變化時(shí)及時(shí)到達(dá)醫(yī)院的患者應(yīng)住院治療。反復(fù)發(fā)熱或出現(xiàn)新的感染征象而必須再次住院的患者，按靜脈廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性用藥常規(guī)進(jìn)行治療。高危患者必須立即住院治療。根據(jù)危險(xiǎn)度分層、耐藥危險(xiǎn)因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及疾病的復(fù)雜性（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表3）對患者進(jìn)行個體化評估。對病情較輕的患者采取升階梯策略，通過經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢菌素類等廣譜抗菌藥物來降低因抗菌藥物過度使用造成的細(xì)菌耐藥率增高；對病情較為危重的患者采取降階梯策略，以改善預(yù)后[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]（HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表4）。表3復(fù)雜臨床感染的危險(xiǎn)因素表4中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者升階梯和降階梯治療策略的適應(yīng)證和經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇的建議[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。鑒于耐藥菌比例日益增加，在初始選擇藥物時(shí)還應(yīng)基于體外藥敏試驗(yàn)、已知特定病原體的最敏感藥物、藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué)資料。在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益后，也可以經(jīng)驗(yàn)性選擇替加環(huán)素、磷霉素等。在既往發(fā)生過耐藥菌定植或感染的患者，選擇初始經(jīng)驗(yàn)性用藥應(yīng)慎重，建議參考ECIL-4指南。既往有產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）菌定植或感染史者，可選擇碳青霉烯類；既往有產(chǎn)碳青霉烯酶菌（CRE）或耐藥非發(fā)酵菌定植或感染史者，建議選擇β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素等[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"2]。在以下特定情形，初始經(jīng)驗(yàn)性用藥應(yīng)選擇聯(lián)合用藥方案，即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時(shí)聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物：①血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；②X線影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；④臨床疑有導(dǎo)管相關(guān)嚴(yán)重感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)出現(xiàn)寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位蜂窩織炎、導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間早于同時(shí)外周血標(biāo)本）；⑤任何部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦預(yù)防性應(yīng)用氟喹諾酮類藥物或經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎。選擇抗菌藥物時(shí)還應(yīng)注意不同藥物的抗菌特性，根據(jù)感染部位及抗菌需求恰當(dāng)選擇。如替加環(huán)素抗菌譜廣，但在銅綠假單胞菌感染時(shí)，需與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)合使用；利奈唑胺在肺、皮膚軟組織等的組織穿透性高且腎臟安全性好；達(dá)托霉素不適用于肺部感染，但對革蘭陽性菌血流感染和導(dǎo)管相關(guān)感染作用較強(qiáng)[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"13,HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"14]。在接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后，應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等綜合判斷，決定后續(xù)如何調(diào)整抗菌治療。正在接受經(jīng)驗(yàn)性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48h內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)住院重新評估并開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。對于明確病原菌的患者，可根據(jù)藥敏結(jié)果采用窄譜抗生素治療；檢出細(xì)菌如為耐藥菌，可參照HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"表5選擇藥物。對于未能明確病原菌的患者，可參照HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"圖2調(diào)整后續(xù)流程。在抗菌藥物治療無效時(shí)，應(yīng)考慮真菌和其他病原菌感染的可能性，參照血液病患者的真菌診治指南盡早開始抗真菌或抗其他病原菌治療。表5多藥耐藥菌感染的藥物選擇[HYPERLINK"javascript:void(0)"\t"_blank"3]圖2經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療2~4d后的治療方案調(diào)整策略適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煈?yīng)持續(xù)用于整個中性粒細(xì)胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L，不同的感染部位療程或停