孤獨癥及其治療

孤獨癥根本概況病因發(fā)生機制診斷治療基因的研究進展孤獨癥的根本概況孤獨癥的病癥表現(xiàn)孤獨癥的認(rèn)識過程孤獨癥的可能原因分析根本內(nèi)容

三、

四、

二、

一、1.孤獨癥的定義一、孤獨癥的根本概況孤獨癥(autism)，又稱自閉癥或孤獨性障礙(autisticdisorder)，是廣泛性發(fā)育障礙(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)的代表性疾病，是一類起病于3歲前，以嚴(yán)重孤獨，缺乏情感反響，語言發(fā)育障礙，刻板重復(fù)動作和對環(huán)境奇特的反響為特征的心理發(fā)育障礙疾病。2.孤獨癥的現(xiàn)狀全世界至少有6700萬孤獨癥患者，患病率達(dá)萬分之五。每10000個人中至少有16個人是孤獨癥患者，男女患病率大概是4:1。每150名新生兒就有1名嬰兒患上孤獨癥。我國自閉癥患兒約有60至180萬，并有上升趨勢。二.孤獨癥的病癥表現(xiàn)社會交往障礙

一般表現(xiàn)為缺乏與他人的交流或交流技巧，與父母親之間缺乏平安依戀關(guān)系等語言交流障礙語言發(fā)育落后，或者在正常語言發(fā)育后出現(xiàn)語言倒退，或語言缺乏交流性質(zhì)

大多數(shù)患兒起病于出生后36個月以內(nèi)；局部病例在2～3歲以內(nèi)根本正常。但在3歲以后起病。病癥表現(xiàn)不正常的行為方式

常常表現(xiàn)為重復(fù)動作、刻板運動行為，異常的吃飯和睡眠姿勢，常有特殊的興趣或迷戀，對人不感興趣感知覺反應(yīng)異常

智力發(fā)育障礙

表現(xiàn)為對外界刺激反響遲鈍或發(fā)生過分敏感，有的近似“視而不見〞和“聽而不聞〞的征象。對某些聲音或圖像特別的恐懼或喜好等70%左右的孤獨癥兒童智力落后，但這些兒童可能在某些方面具有較強能力，20%智力在正常范圍，約10%智力超常，出現(xiàn)“孤獨癥才能〞，如在音樂、計算、推算日期、機械記憶和背誦等方面呈現(xiàn)超常表現(xiàn)。病癥表現(xiàn)其他表現(xiàn)包括多動、注意力分散、發(fā)脾氣、攻擊、自傷等。這類行為可能與父母教育中較多使用打罵或懲罰有一定關(guān)系。多數(shù)患兒在8歲前存在睡眠障礙，約75%的患兒伴有精神發(fā)育遲滯，64%的患兒存在注意障礙，36%～48%的患兒存在過度活動，6.5%～8.1%的患兒伴有抽動穢語綜合征，4%～42%的患兒伴有癲癇，2.9%的患兒伴有腦癱，4.6%的患兒存在感覺系統(tǒng)的損害，17.3%的患兒存在巨頭癥。

三、孤獨癥的認(rèn)識過程2從20世紀(jì)80年代開始，人們從生物學(xué)領(lǐng)域探索孤獨癥的病因，認(rèn)識到孤獨癥與精神分裂癥沒有關(guān)系，而是一種在一定遺傳因素作用下，受多種環(huán)境因子刺激導(dǎo)致的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病11943年，美國醫(yī)生、心理學(xué)家利奧·凱納首先提出“早期嬰兒孤獨癥〞的概念。認(rèn)為父母養(yǎng)育方式不當(dāng)是主要病因。20世紀(jì)60～70年代，Rutter的研究指出，孤獨癥的行為是從出生到童年早期的發(fā)育障礙所致。由此，逐漸把孤獨癥看作為是一種軀體性的、與父母撫育方式無任何關(guān)聯(lián)的發(fā)育障礙。

四、孤獨癥可能的原因分析孤獨癥可能是生物學(xué)因素與環(huán)境心理因素相互作用的結(jié)果。前者主要包括遺傳因素、腦器質(zhì)性因素、氧化應(yīng)激、神經(jīng)生化因素等。〔一〕遺傳因素遺傳因素是易患孤獨癥的原因之一。單卵雙生兒孤獨癥的一致性為90%以上，雙卵一致性為24%。本癥患兒的同胞患孤獨癥較正常人高3~4倍,提示本癥與遺傳因素相關(guān)。迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥的發(fā)病與130多個基因相關(guān)，且分布于10多條染色體。繁多的候選基因提示了孤獨癥是可能一種多基因遺傳病，即孤獨癥可能是在一定的遺傳傾向性下，由環(huán)境致病因子誘發(fā)的疾病。

1.與孤獨癥相關(guān)的遺傳連鎖位點1.1AUTS1位于7號染色體的長臂(7q22)區(qū)域1.2AUTS2位于7號染色體的長臂(7ql1.2)區(qū)域1.3AUTS3位于l3號染色體的長臂(13q14)區(qū)域1.4AUTS4位于15號染包體的長臂(15ql1)區(qū)域1.5AUTS5位于l5號染色體的長臂(2q)區(qū)域1.6AUFS6位于l7號染色體的長臂(17(1l1)區(qū)域1.7AUFS7位于l7號染色體的長臂(17q21)區(qū)域1.8AUTS8位于3號染色體的長臂(區(qū)域。l.9AUTS9位于7號染色體的長臂(7q31)區(qū)域。1.10AUTS1l位于1號染色體的長臂(1q24)區(qū)域1.11AUTsl0、12分別位于7號染色體的長臂(7q36)2l號染色體的21pl3一q1l區(qū)域1.12AUTSt3位于l2號染色體的長臂(12q14)區(qū)域1.13AUTS14位于l6號染色體的短臂(16pl1.2)區(qū)域1.14AU‘TSI5位于7號染色體的長臂(7q35一q36)區(qū)域1.15AUI‘SX1位于X染包體的短臂(Xpl3)區(qū)域。1.16AUTSX2位于染包的題臂(Xp22.23)區(qū)域。1.17AUTSX3位于X染色體的長臂的Xq28區(qū)域。2.孤獨癥相關(guān)的易感基因2.12q區(qū)域(AI、US5)2.217q區(qū)域(AUTS6)2.317q3l區(qū)域(AUTS9)2.47q36區(qū)域(AUTS10)2.517q21區(qū)域(AUFS7)2.67q35-q36區(qū)域(AUFS15)2.7Xp22.23區(qū)域(AUTSX2)2.8Xql3區(qū)域(AUTSX1)歸納有關(guān)孤獨癥眾多相關(guān)基因，主要在五個方面顯示出異常。包括神經(jīng)元遷移相關(guān)基因，細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因，神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運相關(guān)基因，神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因，突觸形成及突觸功能基因及相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因。其中相當(dāng)局部與精神分裂癥、雙項情感障礙涉及的基因相同，提示這幾種疾病可能是一種與突觸發(fā)育、功能異常有關(guān)的一類疾病。

1、神經(jīng)元遷移相關(guān)基因

神經(jīng)元的運動和遷移是神經(jīng)發(fā)育的基方式之一，神經(jīng)元精確的定位以及以正確的類型相互聯(lián)系，是神經(jīng)發(fā)育的重要特點。人類大腦皮層發(fā)育的過程中．神經(jīng)元生成時間與它在皮層中的最終定位存在著系統(tǒng)關(guān)聯(lián)，神經(jīng)元遷移在時問和空間上受到嚴(yán)格而精確的基因調(diào)控。假設(shè)調(diào)控基因出現(xiàn)異常，那么可能導(dǎo)致神經(jīng)錯構(gòu)，引致孤獨癥、癲癇、無腦回畸形等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。幾項連鎖分析研究發(fā)現(xiàn)孤獨癥基因有可能在7q21-32區(qū)域，染色體易位也在此區(qū)域，并且局部基因與語言障礙基因有交叉。這些基因與皮層發(fā)育過程中的神經(jīng)元定位、移行密切相關(guān)?！?〕MET基因：位于7q31區(qū)，是一個原癌基因，編碼酪氨酸激酶受體，參與神經(jīng)細(xì)胞的生長與建構(gòu)；多個樣本孤獨癥病例發(fā)現(xiàn)其C等位基因有過剩傳遞的現(xiàn)象，一些孤獨癥尸檢病例中也發(fā)現(xiàn)其皮層組織MET蛋白含量降低?！?〕RELN基因：位于7q22上，編碼的RELN是一個大分子的糖蛋白，其功能在大腦皮質(zhì)、海馬、小腦和腦干結(jié)構(gòu)的發(fā)育中主要負(fù)責(zé)神經(jīng)細(xì)胞的遷移、定位和產(chǎn)生神經(jīng)連接。有研究發(fā)現(xiàn)RELN基因的5端非編碼區(qū)片段重復(fù)多態(tài)性與孤獨癥顯著相關(guān)。〔3〕FOXP2基因：FOXP2基因定位于染色體7q31。在胎兒和成人腦中高表達(dá)，參與人類語言功能的發(fā)育。FOXP2的編碼產(chǎn)物作為一種調(diào)控因子，可誘導(dǎo)大腦神經(jīng)元遷移后分化；突變后影響了個體言語能力的開展?！?〕NRP2基因：位于2q34。NRP2已經(jīng)證明可引導(dǎo)軸突并控制神經(jīng)細(xì)胞遷移。還可將皮質(zhì)和紋狀體的信息整合并傳送到目的地。通過對169個漢族的孤獨癥患者家系的隊列研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥與NRP2基因的變異有關(guān)。

2、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因

一些經(jīng)典的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常也與孤獨癥相關(guān)。這些信號基因編碼的蛋白質(zhì)參與包括新陳代謝、成長、發(fā)育、生存等重要生理過程的信號傳導(dǎo)。最新的研究說明抑癌基因PTEN，TSC1／2，NFI可抑制PI3K／Akt／mTOR通路。這是一個經(jīng)典的信號傳導(dǎo)通路。參與細(xì)胞增殖、凋亡、分化、遷移等的調(diào)節(jié)，該通路與突觸的異常增長速度有關(guān)。這些抑癌基因已證實與結(jié)節(jié)性硬化癥、神經(jīng)纖維瘤病等發(fā)育障礙有關(guān)．對于那些患單基因遺傳病伴有孤獨癥表型的病人，其孤獨癥樣病癥與此類基因密切相關(guān)?！?〕PTEN基因：為腫瘤抑制基因，主要防止失控的細(xì)胞生長和分裂，在一些孤獨癥及頭圍異常增大的患者中證實存在PTEN基因的突變。局部孤獨癥兒童頭圍在妊娠晚期及大腦發(fā)育頭幾年的異常增大，被認(rèn)為與大腦白質(zhì)的異常增生有關(guān)．很可能與突觸發(fā)育過程中，突觸修剪異常有關(guān)?！?〕TSC1/TSC2基因：同屬于抑癌基因，位于9號染色體，突變后可導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)，臨床表現(xiàn)為全身多器官良性腫瘤及腦部特征性病變，可有認(rèn)知發(fā)育緩慢、癲癇等，其中15％一60％有孤獨癥樣病癥。〔3〕NFI基因：NFl編碼的Neurofibromin是一種腫瘤抑制蛋白。具有Ras-GTP酶活性，從而抑制MAPK激酶(絲裂原活化蛋白激酶)和PI-3激酶(磷脂酰肌醇3激酶)途徑，突變可導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，局部患者可有孤獨癥表現(xiàn)。

3、神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運相關(guān)基因神經(jīng)細(xì)胞間離子轉(zhuǎn)運的異常也參與到孤獨癥的病因中。目前的研究已說明，幾個電壓門控和配體門控離子通道相關(guān)的基因突變，可導(dǎo)致調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的Ca2+信號異常。此外，鈣離子還調(diào)節(jié)突觸形成和樹突的開展密切相關(guān)的信號蛋白，這些基因都和孤獨癥密切相關(guān)?！?〕STK39基因：STK39基因編碼絲氨酸／蘇氨酸激酶在大腦中充分表達(dá)，與細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)化和擴散有關(guān)，并調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運體。STK39基因的單核苷酸多態(tài)性rsl807984(P=0．007)有傳遞過?，F(xiàn)象，以及兩個單核苷酸多態(tài)性片段(rsl517342，P=0．012和rs971257，P=0．030)和單體型(P=0．003)與孤獨癥顯著相關(guān)?！?〕CACNAIG基因：17q21在男性病人家族(maleprobands，MO)中被發(fā)現(xiàn)與孤獨癥顯著相關(guān)Ⅲ。CACNAIG基因位于17號染色體上。CACNAIG可調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，與其他和孤獨癥相關(guān)聯(lián)的基因一起負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子。而鈣離子可激活腦部神經(jīng)細(xì)胞．細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)離子的不平衡會導(dǎo)致神經(jīng)突觸連接時過度活潑，從而導(dǎo)致與發(fā)育障礙相關(guān)問題。4、神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因

〔1〕谷氨酸相關(guān)基因SLC25A12基因：SLC25A12基因為Ca2+依賴性線粒體天冬氨酸／谷氨酸載體(AGC1)基因，位于2q24區(qū)域。所編碼的AGC1是線粒體特有的蛋白質(zhì)，它的異常會影響線粒體的功能及ATP的合成，從而間接地影響神經(jīng)元的功能；在孤獨癥患者中也發(fā)現(xiàn)有線粒體功能異常及局部呼吸鏈的阻斷。其單核苷酸多態(tài)性片段與孤獨癥顯著相關(guān)?！?〕γ-氨基丁酸相關(guān)基因GABAA和UBE3A基因：染色體15q11-13包含了一組與哺乳動物神經(jīng)正常發(fā)育密切相關(guān)的印跡基因，主要包括GABAA和UBE3A。γ-氨基丁酸受體基因組(GABAA)它主要負(fù)責(zé)編碼GABRB3、GABRA5、GABRG3受體亞單位。γ-氨基丁酸為興奮性神經(jīng)通路的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，并且在神經(jīng)發(fā)育的早期就有表達(dá)。UBE3A它是位于15q11-13的另一個基因，來源母系，主要在人類的大腦中表達(dá)。來自母系的15q11-13基因的重復(fù)或過度表達(dá)，會造成15q11-13相關(guān)孤獨癥。5、突觸形成和突觸功能基因及相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因突觸是連接神經(jīng)元之間的橋梁，各神經(jīng)元之間通過突觸連結(jié)成網(wǎng)，進行信息的交換和儲存。在大腦發(fā)育的早期，突觸迅速形成和成熟。無用的突觸被剪修掉。而且突觸的可塑性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶形成的根底。研究發(fā)現(xiàn)一些突觸功能基因異常及其相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因異常與孤獨癥顯著相關(guān)，說明，突觸穩(wěn)態(tài)異常是孤獨癥的一個重要危險因素?！?〕神經(jīng)配蛋白家族(Neuroligins)與Neurexins家族：基因NLGN3／4，SHANK3均屬于神經(jīng)配蛋白家族，NRXNI及CNT-NAP2屬于Neurexins家族。這些基因的突變，可以改變突觸功能，而導(dǎo)致智力遲鈍、典型的孤獨癥或Asperger綜合征。NRXN-NLGN-SHANK通路與突觸中興奮和抑制電流不平衡有關(guān)。(2)與突觸相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因：CDH9和CDHIO基因：位于5p14.1；編碼細(xì)胞黏附分子-鈣黏蛋白。全基因關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)兩個獨立的歐裔孤獨癥家系群體與這兩個基因相關(guān)，涉及到6個單核苷酸多態(tài)性，其中rs4307059最顯著。CNTN4基因：此基因?qū)儆谳S突相關(guān)細(xì)胞黏附分子超家族(AxCAMs)中TAG-1／F3亞群中的一員，位于3q，在形成、維護神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能和可塑性方面發(fā)揮重大作用。在孤獨癥家系中發(fā)現(xiàn)CNTN4基因的缺失和重復(fù)和拷貝數(shù)變異?！捕衬X器質(zhì)性因素腦結(jié)構(gòu)的異常是造成孤獨癥的重要原因。研究說明，海馬、杏仁核、胼胝體、小腦以及顳葉和額葉皮層功能障礙是導(dǎo)致孤獨癥各種異常行為的主要腦生理機制。1、孤獨癥患者的掌管高級推理能力的大腦額葉明顯大于常人大腦額葉，這主要是因為其中含有過量的大腦灰質(zhì)及細(xì)胞間軸突索?；加凶蚤]癥的兒童2歲以前大腦生長速度異常的快，并且出現(xiàn)原因不明的炎癥跡象。2、孤獨癥患者胼胝體那么比常人大腦小，這種聯(lián)結(jié)組織可將大腦的左右兩個半球聯(lián)系起來。這使得自閉癥患者不善于進行需要兩個半球各種區(qū)域協(xié)調(diào)參與的活動，他們在做這種活動時更像是進行生硬的爵士演奏，而不像是和諧的交響樂演出。3、其杏仁核區(qū)域也比常人更大，這一區(qū)域的作用使人們更易感覺到來自環(huán)境，情緒及社會行為的威脅。研究說明，杏仁核是處理社會信息的重要生理結(jié)構(gòu)，對臉孔信息的識別、加工和提取都有積極作用。自閉癥患者在看人的面孔時，也會像面臨危險時一樣，其大腦的杏仁核區(qū)顯得更為活潑。4、其海馬區(qū)域也比常人大出約10﹪，這一區(qū)域?qū)θ说挠洃浤芰τ葹橹匾?。因為自閉癥患者在面對陌生情況時，更傾向于依賴記憶來對這些陌生情況進行分析，而不是向其他人一樣“不假思索，勇往直前〞。5、其小腦區(qū)域和額葉一樣其中含有過量的白質(zhì)。這一區(qū)域與人的身體協(xié)調(diào)能力、運動方案能力及預(yù)測能力密切相關(guān)。而這些能力都是自閉癥患者所缺乏的。腦細(xì)胞之間由軸突相互聯(lián)系的，而在自閉癥患者的大腦中，連接區(qū)域與區(qū)域之間的軸突索較少，導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)障礙?！踩逞趸瘧?yīng)激因素氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生過多，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致了孤獨癥的發(fā)生。2．氧化應(yīng)激與炎癥和興奮毒性損傷研究說明慢性感染性疾病能夠誘發(fā)其他感染，導(dǎo)致在胎兒和嬰兒時期產(chǎn)生一種虛弱、致敏、免疫易患狀態(tài)，從而增加對孤獨癥的易患性。促炎免疫細(xì)胞因子介導(dǎo)的腦內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)傳遞失調(diào)和興奮性受體功能增強可能導(dǎo)致孤獨癥發(fā)病，環(huán)境和飲食中的興奮性毒素、水銀、鋁和氟化物能夠通過加重興奮毒性損傷而使孤獨癥的病理和臨床病癥惡化。