第十七章超敏反應(yīng)

第十七章超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)（hypersensitivity）是機體受到某些抗原刺激時，出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷等異常的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。根據(jù)超敏反應(yīng)發(fā)生機制和臨床特點，將其分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。目前國內(nèi)外由超敏反應(yīng)引起的疾病的發(fā)病率明顯上升。第一節(jié)Ⅰ型超敏反應(yīng)Ⅰ型超敏反應(yīng)，又稱變態(tài)反應(yīng)（allergy）或速發(fā)型超敏反應(yīng)，其特點是：①由IgE介導(dǎo)，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放生物活性介質(zhì)引起的局部或全身反應(yīng)；②發(fā)生快，消退亦快；③常引起生理功能紊亂，幾乎不發(fā)生組織細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷；④具有明顯個體差異和遺傳傾向。一、參與Ⅰ型超敏反應(yīng)的主要成分（一）變應(yīng)原變應(yīng)原（allergen）是指能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IgE，引起Ⅰ型超敏反應(yīng)的抗原物質(zhì)。臨床常見的變應(yīng)原主要有：①藥物和化學(xué)性變應(yīng)原，如青霉素、磺胺、普魯卡因、有機碘化合物等。它們是半抗原，進入機體與某種蛋白結(jié)合后獲得免疫原性，成為變應(yīng)原；②吸入性變應(yīng)原，如花粉顆粒、塵螨排泄物、真菌菌絲及孢子、昆蟲毒液、動物皮毛等；③食物變應(yīng)原，如奶、蛋、魚蝦、蟹貝等食物蛋白或肽類物質(zhì)；④近年來還發(fā)現(xiàn)有些酶類物質(zhì)可作為變應(yīng)原引發(fā)Ⅰ型超敏反應(yīng)，如：塵螨中的半胱氨酸蛋白可引起呼吸道過敏反應(yīng)；細(xì)菌酶類物質(zhì)（如枯草菌溶素）可引起支氣管哮喘。（二）IgE及其受體1.IgE針對某種變應(yīng)原的特異性IgE是引起Ⅰ型超敏反應(yīng)的主要因素。IgE主要由鼻咽、扁桃體、氣管和胃腸道黏膜下固有層淋巴組織中的漿細(xì)胞產(chǎn)生，這些部位也是變應(yīng)原易于侵入并引發(fā)Ⅰ型超敏反應(yīng)的部位。IgE的產(chǎn)生依賴于IL-4。變應(yīng)原刺激的Th2型反應(yīng)可產(chǎn)生大量IL-4等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞向IgE類別轉(zhuǎn)換并增殖、分化成產(chǎn)生IgE的漿細(xì)胞。IgE為親細(xì)胞抗體，與IgG不同，它可在不結(jié)合抗原的情況下，通過其Fc段與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgEFc受體（FcεRⅠ）結(jié)合，而使機體處于致敏狀態(tài)。2.IgE受體與IgEFc段特異性結(jié)合的受體有兩種：FcεRⅠ和FcεRⅡ。FcεRⅠ為高親和力受體，F(xiàn)cεRⅡ為低親和力受體。兩種受體表達于不同細(xì)胞，F(xiàn)cεRⅠ在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞呈高水平表達，而FcεRⅡ分布比較廣泛。臨床上，特應(yīng)性個體的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞高水平表達FcεRⅡ，同時血清中存在高水平分泌型FcεRⅡ。（三）肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞1.肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞（mastcell）和嗜堿性粒細(xì)胞（basophil）在形態(tài)學(xué)上非常類似，均來源于骨髓髓樣前體細(xì)胞。肥大細(xì)胞主要分布于呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道的黏膜上皮及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處。嗜堿性粒細(xì)胞主要分布于外周血中，數(shù)量較少，但也可被招募到超敏反應(yīng)發(fā)生部位發(fā)揮作用。兩種細(xì)胞均高水平表達FcεRⅠ，胞質(zhì)中含有嗜堿顆粒，顆粒中儲存有肝素、白三烯（leukotriene，LT）、組胺和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等生物活性介質(zhì)。但兩種細(xì)胞表達的膜受體和分泌的細(xì)胞因子不盡相同，如肥大細(xì)胞表達組胺H4受體，分泌IL-5等細(xì)胞因子，嗜堿性粒細(xì)胞表達組胺H2受體以及C3aR和C5aR，分泌IL-4等細(xì)胞因子，因此二者在Ⅰ型超敏反應(yīng)中發(fā)揮的作用可能有所不同。2.嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil）來源于骨髓髓樣前體細(xì)胞。主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜上皮下的結(jié)締組織內(nèi)，循環(huán)血中僅有少量存在。某些細(xì)胞因子如IL-5、CC亞族趨化因子與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，可刺激嗜酸性粒細(xì)胞活化表達FcεRΙ并誘導(dǎo)內(nèi)含顆粒脫出，釋放一系列生物活性介質(zhì)。其中有毒性作用的顆粒蛋白和酶類物質(zhì)，主要包括嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶和嗜酸性粒細(xì)胞膠原酶等；另一類介質(zhì)與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放的介質(zhì)類似，如LT、血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）等。這些物質(zhì)可殺傷寄生蟲和病原微生物。嗜酸性粒細(xì)胞還能釋放組胺酶和芳基硫酸酯酶，滅活肥大細(xì)胞釋放的組胺和LT，對Ⅰ型超敏反應(yīng)起到一定的抑制作用。二、發(fā)生機制（一）機體致敏變應(yīng)原進入機體后，誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞產(chǎn)生IgE類抗體應(yīng)答。IgE以其Fc段與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的FcεRⅠ結(jié)合，而使機體處于對該變應(yīng)原的致敏狀態(tài)。表面結(jié)合特異性IgE的肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞，稱為致敏的肥大細(xì)胞或致敏的嗜堿性粒細(xì)胞。通常致敏狀態(tài)可維持?jǐn)?shù)月甚至更長。如長期不接觸相應(yīng)變應(yīng)原，致敏狀態(tài)逐漸消失。（二）IgE受體交聯(lián)引發(fā)細(xì)胞活化處于致敏狀態(tài)的機體再次接觸相同變應(yīng)原時，變應(yīng)原與致敏的肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE特異性結(jié)合。單個IgE結(jié)合FcεRⅠ，并不能刺激細(xì)胞活化；只有變應(yīng)原同時與致敏細(xì)胞表面的2個以上相鄰IgE結(jié)合，使多個FcεRⅠ交聯(lián)形成復(fù)合物，才能啟動活化信號?；罨盘栍蒄cεRⅠ的β鏈和γ鏈胞質(zhì)區(qū)的ITAM引發(fā)，經(jīng)多種信號分子傳遞，導(dǎo)致顆粒與細(xì)胞膜融合，釋放生物學(xué)活性介質(zhì)，稱為脫顆粒（degranulation）。此外，抗IgE抗體（如IgG）交聯(lián)細(xì)胞膜上的IgE，或FcεRⅠ抗體直接連接FcεRⅠ均可刺激肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞活化和脫顆粒。（三）釋放生物活性介質(zhì)活化的肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放的介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)的生物活性介質(zhì)包括兩類，即預(yù)存在顆粒內(nèi)的介質(zhì)和細(xì)胞活化后新合成的介質(zhì)。1.預(yù)存的介質(zhì)及其作用此類介質(zhì)是細(xì)胞活化后脫顆粒釋放的，主要為組胺和激肽原酶。（1）組胺：組胺通過結(jié)合受體，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。H1、H2、H3和H4等4種組胺受體分布于不同細(xì)胞，介導(dǎo)不同的效應(yīng)。H1介導(dǎo)腸道和支氣管平滑肌的收縮，小靜脈通透性增加和杯狀細(xì)胞黏液分泌增多；H2介導(dǎo)血管擴張和通透性增強，刺激外分泌腺的分泌。肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的H2則發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，抑制脫顆粒。肥大細(xì)胞上H4具有趨化作用。（2）激肽原酶：激肽原酶酶解血漿中激肽原成為有生物活性的激肽。其中緩激肽的主要作用是：刺激平滑肌收縮，使支氣管痙攣；引起毛細(xì)血管擴張，通透性增強；吸引嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等向局部趨化。2.新合成的介質(zhì)及其作用新合成的介質(zhì)主要有前列腺素D2（PGD2）、LTS、PAF及細(xì)胞因子。（1）PGD2：PGD2的主要作用是刺激支氣管平滑肌收縮，使血管擴張和通透性增加。（2）LTS：LTS通常由LTC4、LTD4和LTE4混合組成，是引起遲發(fā)相反應(yīng)的主要介質(zhì)，主要作用是使支氣管平滑肌強烈而持久地收縮，也可使毛細(xì)血管擴張、通透性增強，黏膜腺體分泌增加。（3）PAF：PAF主要參與遲發(fā)相反應(yīng)，可凝聚和活化血小板使之釋放組胺、5-羥色胺等血管活性胺類物質(zhì)，增強Ⅰ型超敏反應(yīng)。（4）細(xì)胞因子：IL-1和TNF-α參與全身過敏反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞表達黏附分子。IL-4和IL-13促進B細(xì)胞產(chǎn)生IgE。（四）局部或全身型Ⅰ型超敏反應(yīng)發(fā)生活化的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放的生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身性的過敏反應(yīng)。根據(jù)反應(yīng)發(fā)生的快慢和持續(xù)時間的長短，可分為速發(fā)相反應(yīng)（immediatereaction）和遲發(fā)相反應(yīng)（late-phasereaction）兩種類型。速發(fā)相反應(yīng)通常在接觸變應(yīng)原后數(shù)秒內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時，主要由組胺、前列腺等引起，表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴張，血管通透性增強，平滑肌收縮，腺分泌增加。遲發(fā)相反應(yīng)發(fā)生在變應(yīng)原刺激后4~6小時，可持續(xù)數(shù)天以上，表現(xiàn)為局部的以嗜酸性粒細(xì)胞（約占30%）、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞浸潤為特征的炎癥反應(yīng)。速發(fā)相反應(yīng)中肥大細(xì)胞等釋放的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eosinophilchemotacticfactor，ECF）、IL-3、IL-5和GM-CSF等多種細(xì)胞因子，可吸引大量的嗜酸性粒細(xì)胞到達反應(yīng)部位，又可促進嗜酸性粒細(xì)胞釋放的白三烯、主要堿性蛋白、PAF、嗜酸性粒細(xì)胞源性神經(jīng)毒素等，在遲發(fā)相反應(yīng)中，特別是在持續(xù)性哮喘的支氣管黏膜的炎癥反應(yīng)及組織損傷中起重要作用。另外，在肥大細(xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞趨化因子作用下，中性粒細(xì)胞也在反應(yīng)部位聚集，釋放溶酶體酶等物質(zhì)，參與遲發(fā)相反應(yīng)。三、遺傳與環(huán)境因素某些人接觸環(huán)境中的普通抗原物質(zhì)刺激后易發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病，通常稱它們?yōu)樘貞?yīng)性（atopy）個體。特應(yīng)性個體具有異常高水平的循環(huán)IgE、分泌型FcεRⅡ和嗜酸性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達FcεRⅡ也增加，表現(xiàn)為家族遺傳特性。Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病的發(fā)生于個體的遺傳因素及所處的外界環(huán)境密切相關(guān)。（一）遺傳因素Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病是多基因參與的復(fù)雜疾病。目前知道的主要候選基因有：①位于5Q31-33的緊密連鎖的促IgE類別轉(zhuǎn)換、嗜酸性粒細(xì)胞存活和肥大細(xì)胞增殖的基因群，包括編碼多種細(xì)胞因子的基因。其中IL-4基因啟動子區(qū)的變異，使IL-4產(chǎn)生水平升高，導(dǎo)致IgE抗體大量產(chǎn)生。②位于11Q12-13的編碼高親和性FcεRⅠβ亞單位的基因，其多態(tài)性同哮喘和濕疹的發(fā)生密切相關(guān)。凡是參與降低Th1應(yīng)答和增強Th2應(yīng)答的基因均可影響Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病的發(fā)生。（二）環(huán)境因素特應(yīng)性個體易于發(fā)生哮喘和濕疹等Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病，但實際發(fā)生頻率僅為特應(yīng)性個體的10%~30%。易感性因素分析表明，環(huán)境因素和遺傳因素在哮喘的發(fā)生危險中各占50%。增加超敏反應(yīng)幾率的環(huán)境因素主要是兒童早期接觸感染性疾病、暴露于動物和土壤微生物及建立腸道正常微生物群不足。因此“衛(wèi)生假說”（hygienehypothesis）認(rèn)為：兒童早期接觸相對衛(wèi)生較差的環(huán)境，特別是易于引起感染的環(huán)境有助于防止特應(yīng)癥和過敏性哮喘的發(fā)生。其機制主要是由于兒童早期接觸微生物，有利于Th1細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少Th2細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，致使減低IgE的類別轉(zhuǎn)換，IgE抗體產(chǎn)生水平下降。四、臨床常見疾?。ㄒ唬┤磉^敏性反應(yīng)1.藥物過敏性休克青霉素過敏最為常見，頭孢菌素、鏈霉素、普魯卡因等也可引起。青霉素本身無免疫原性，但其降解產(chǎn)物（青霉噻唑醛酸或青霉烯酸）與體內(nèi)組織蛋白共價結(jié)合后，可刺激機體產(chǎn)生特異性IgE，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞致敏。當(dāng)機體再次接觸青霉素時，青霉噻唑醛酸-蛋白或青霉烯酸-蛋白可通過交聯(lián)結(jié)合靶細(xì)胞表面IgE而觸發(fā)過敏反應(yīng)，重者可發(fā)生過敏性休克甚至死亡。青霉素制劑在弱堿性溶液中易形成青霉烯酸，因此使用青霉素時應(yīng)臨用前配制，放置2小時后不宜使用。臨床發(fā)現(xiàn)少數(shù)人在初次注射青霉素時也可發(fā)生過敏性休克，這可能與其曾經(jīng)使用過被青霉素污染醫(yī)療器械，或吸入空氣中青霉菌孢子而使機體處于致敏狀態(tài)有關(guān)。2.血清過敏性休克臨床應(yīng)用動物免疫血清如破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素進行治療或緊急預(yù)防時，有些患者可因曾經(jīng)注射過相同的血清制劑已被致敏，而發(fā)生過敏性休克，重者可在短時間內(nèi)死亡。（二）局部過敏反應(yīng)1.呼吸道過敏反應(yīng)因吸入花粉、塵螨、真菌和毛屑等變應(yīng)原或呼吸道病原微生物感染而引起，臨床常見的是過敏性鼻炎和過敏性哮喘。過敏性哮喘有速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)兩種類型，前者發(fā)生快，消退也快；后者發(fā)生慢，持續(xù)時間長，同時局部出現(xiàn)以嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)。2.消化道過敏反應(yīng)少數(shù)人進食魚、蝦、蟹、蛋、奶等食物后可發(fā)生過敏性胃腸炎，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等癥狀，嚴(yán)重者也可發(fā)生過敏性休克?；颊呶改c道黏膜表面分泌型IgA含量明顯減少以及蛋白水解酶缺乏可能與消化道過敏反應(yīng)發(fā)生有關(guān)。3.皮膚過敏反應(yīng)主要包括蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎（濕疹）和血管神經(jīng)性水腫，可由藥物、食物、腸道寄生蟲或冷熱刺激等引起?？诜嗝顾貙σ驯磺嗝顾刂旅舻幕颊咭部梢l(fā)濕疹。臨床上可見一種慢性蕁麻疹，是由體內(nèi)產(chǎn)生的抗FcεRⅠα鏈的IgG類抗體引起，為Ⅱ型超敏反應(yīng)。五、防治原則（一）查明變應(yīng)原、避免接觸通過詢問過敏史和皮膚試驗，查明變應(yīng)原，避免與之接觸是預(yù)防Ⅰ型超敏反應(yīng)的最有效方法。皮膚試驗通常是將可能引起過敏反應(yīng)的藥物、生物制品或其他變應(yīng)原稀釋后，取0.1ml在受試者前臂內(nèi)側(cè)做皮內(nèi)注射，15~20分鐘后觀察結(jié)果。若局部皮膚出現(xiàn)紅暈，風(fēng)團直徑＞1cm為皮試陽性，說明該個體處于對該變應(yīng)原的致敏狀態(tài)。（二）脫敏治療1.異種免疫血清脫敏療法抗毒素皮試陽性但又必須使用者，可采用小劑量、短間隔（20~30分鐘）多次注射抗毒素血清的方法進行脫敏治療。其機制可能是小劑量多次注射抗毒素血清可使體內(nèi)致敏靶細(xì)胞分期分批脫敏，以致最終全部解除致敏狀態(tài)。再大劑量注射抗毒素血清就不會發(fā)生過敏反應(yīng)。但此種脫敏是暫時的，經(jīng)一定時間后機體又可重新被致敏。2.特異性變應(yīng)原脫敏療法對已查明而難以避免接觸的變應(yīng)原如花粉、塵螨等，可采用小劑量、間隔較長時間、反復(fù)多次皮下注射的方法進行脫敏治療。其作用機制可能是：①通過改變抗原進入途徑，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生大量特異性IgG類抗體，降低IgE抗體應(yīng)答；②IgG類封閉抗體，通過與相應(yīng)變應(yīng)原結(jié)合，阻斷變應(yīng)原與致敏靶細(xì)胞上的IgE結(jié)合；③誘導(dǎo)特異性Treg細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受。（三）藥物防治1.抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放①阿司匹林為環(huán)氧合酶抑制劑，可抑制PGD2等介質(zhì)生成；②色甘酸鈉可穩(wěn)定細(xì)胞膜，阻止致敏靶細(xì)胞脫顆粒釋放生物活性介質(zhì)；③腎上腺素、異丙腎上腺素和前列腺素E可通過激活腺苷酸環(huán)化酶促進cAMP合成；甲基黃嘌呤和氨茶堿則可通過抑制磷酸二酯酶阻止cAMP分解。兩者均可升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平抑制靶細(xì)胞脫顆粒和生物活性介質(zhì)的釋放。2.拮抗生物活性介質(zhì)的作用苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪等抗組胺藥物，可通過與組胺競爭結(jié)合效應(yīng)器官細(xì)胞膜上組胺受體而發(fā)揮抗組胺作用；阿司匹林為緩激肽拮抗劑；多根皮苷酊磷酸鹽則對LTs具有拮抗作用。3.改善效應(yīng)器官反應(yīng)性腎上腺素不僅可解除支氣管平滑肌痙攣，還可使外周毛細(xì)血管收縮而升高血壓，因此在搶救過敏性休克時具有重要作用。葡萄糖酸鈣、氯化鈣、維生素C等除可解除痙攣外，還能降低毛細(xì)血管通透性和減輕皮膚與黏膜的炎癥反應(yīng)。（四）免疫生物療法根據(jù)細(xì)胞因子調(diào)控IgE產(chǎn)生和IgE介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)的機制，免疫生物治療Ⅰ型超敏反應(yīng)的方法包括：①將具佐劑作用的IL-12等分子與變應(yīng)原共同使用，可使Th2型免疫應(yīng)答向Th1型轉(zhuǎn)換，下調(diào)IgE的產(chǎn)生；②將編碼變應(yīng)原的基因與DNA載體重組制成DNA疫苗進行接種，可成功誘導(dǎo)Th1型應(yīng)答；③用人源化抗IgE單克隆抗體，抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放介質(zhì)，治療持續(xù)性哮喘；④用可溶型IL-4受體與IL-4結(jié)合，阻斷其生物學(xué)效應(yīng)，降低Th2細(xì)胞應(yīng)答，減少IgE的產(chǎn)生。第二節(jié)Ⅱ型超敏反應(yīng)Ⅱ型超敏反應(yīng)又稱溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型超敏反應(yīng)，特點是由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)，發(fā)作較快。一、發(fā)生機制（一）靶細(xì)胞及其表面抗原正常組織細(xì)胞、改變了抗原性的自身組織細(xì)胞和被抗原或抗原表位結(jié)合而修飾的自身組織細(xì)胞，均可成為Ⅱ型超敏反應(yīng)中被攻擊的靶細(xì)胞。靶細(xì)胞表面的抗原主要包括：①正常存在于血細(xì)胞表面的同種異型抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原；②外源性抗原與正常組織細(xì)胞之間具有的共同抗原，如鏈球菌胞壁的成分與心臟瓣膜、關(guān)節(jié)組織之間的共同抗原；③感染和理化因素所致改變的自身抗原；④結(jié)合在自身組織細(xì)胞表面的藥物抗原或抗原-抗體復(fù)合物。（二）抗體、補體和效應(yīng)細(xì)胞的作用參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的抗體主要是IgG和IgM類抗體?？贵w與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合后通過激活補體和效應(yīng)細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞），殺傷靶細(xì)胞。其主要殺傷機制如下：1.IgG或IgM與靶細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，通過經(jīng)典途徑激活補體溶解靶細(xì)胞，并通過補體裂解片段的調(diào)理吞噬作用，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞。2.IgG與靶細(xì)胞特異性結(jié)合后，通過其Fc段與效應(yīng)細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，經(jīng)調(diào)理吞噬和（或）ADCC作用，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞或NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞。二、臨床常見疾病1.輸血反應(yīng)多發(fā)生于ABO血型不符的輸血。供血者紅細(xì)胞表面的血型抗原與受者血清中的天然抗體（IgM）結(jié)合后激活補體使紅細(xì)胞溶解引起溶血反應(yīng)。反復(fù)輸血可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗血小板或抗白細(xì)胞抗體，引起非溶血性輸血反應(yīng)。2.新生兒溶血癥血型為Rh-的母親由于輸血、流產(chǎn)或分娩等原因接受Rh+紅細(xì)胞刺激后，可產(chǎn)生抗Rh的IgG類抗體。再次妊娠且胎兒血型為Rh+時，Rh抗體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，溶解紅細(xì)胞，引起流產(chǎn)、死胎或新生兒溶血癥。母子間ABO血型不符引起的新生兒溶血癥也不少見，但癥狀較輕。全身換血可治療新生兒溶血癥。3.自身免疫性溶血性貧血服用甲基多巴類藥物，或某些病毒如流感病毒、EB病毒感染機體后，可使紅細(xì)胞膜表面成分發(fā)生改變，從而刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體。這種抗體與改變的紅細(xì)胞表面成分特異性結(jié)合，激活補體，溶解紅細(xì)胞，引起自身免疫性溶血性貧血。4.藥物過敏性血細(xì)胞減少癥青霉素、磺胺、安替比林、奎尼丁和非那西汀等藥物能與血細(xì)胞膜蛋白或血漿蛋白結(jié)合獲得免疫原性，刺激機體產(chǎn)生針對藥物的特異性抗體?？贵w與結(jié)合藥物的紅細(xì)胞、粒細(xì)胞或血小板作用，或與藥物結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物后，再與具有FcγR的血細(xì)胞結(jié)合，引起藥物性溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥或血小板減少性紫癜。5.肺出血-腎炎綜合征（Goodpasturesyndrome）患者產(chǎn)生針對基底膜的IgG類抗體，該自身抗體與肺泡基底膜和腎小球基底膜結(jié)合，激活補體或通過調(diào)理吞噬作用，導(dǎo)致肺出血和腎炎。其機制可能是病毒、藥物、有機溶劑等損傷肺泡基底膜，誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體。6.其他某些抗細(xì)胞表面受體的自身抗體與受體結(jié)合后并不引起細(xì)胞溶解，而是導(dǎo)致受體相關(guān)的細(xì)胞功能紊亂。例如，抗甲狀腺刺激素(TSH)受體的IgG類自身抗體能高親和力結(jié)合TSH受體，刺激甲狀腺細(xì)胞持續(xù)分泌大量甲狀腺素，引起甲狀腺功能亢進癥(Graves病)?？挂阴Ｄ憠A受體的自身抗體與該受體結(jié)合，干擾乙酰膽堿的作用，減少受體的數(shù)量，從而導(dǎo)致重癥肌無力。第三節(jié)Ⅲ型超敏反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)又稱為免疫復(fù)合物型或血管炎型變態(tài)反應(yīng)，是由抗原和抗體結(jié)合形成中等大小的可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身多處毛細(xì)血管基底膜后，激活補體，并在中性粒細(xì)胞、血小板、嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞參與下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組裝損傷。一、發(fā)生機制（一）可溶性免疫復(fù)合物的形成與沉積血液循環(huán)中的可溶性抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合形成可溶性抗原-抗體復(fù)合物（免疫復(fù)合物，immunecomplex，IC）。正常情況下形成的IC有利于機體通過單核/巨噬細(xì)胞吞噬清除抗原性異物。但在某些情況下，可溶性IC不能被有效清除，沉積于毛細(xì)血管基底膜引起炎癥反應(yīng)和組織損傷。免疫復(fù)合物沉積的條件主要有：1.免疫復(fù)合物本身的因素①IC的大小與抗原與抗體的比例有關(guān)：抗原抗體比例合適時、顆粒性抗原或IgM形成的IC均為大分子，被吞噬清除；抗原（或抗體）過剩則形成小分子IC，從腎小球濾過；只有在一定比例時形成約1000KDa的中等分子IC，才不易被吞噬，易于沉積。②免疫復(fù)合物的量過大、持續(xù)存在或吞噬細(xì)胞功能異?；蛉毕?，不能有效將其清除等。③抗原或抗體的理化特點（荷電性、結(jié)合價、親和力等）亦影響IC的形成和沉積。如荷正電的抗原（DNA抗原等）形成的IC容易與荷負(fù)電的腎小球基底膜結(jié)合，形成持久組織損傷。2.機體清除免疫復(fù)合物能力降低IC的清除主要通過調(diào)理吞噬和免疫黏附作用，補體、補體受體或FcγR缺陷使清除IC能力降低，血液中大量IC有利于沉積。3.使免疫復(fù)合物易于沉積的因素①血管通透性增加：IC可激活補體產(chǎn)生過敏毒素（C3a和C5a）和C3b，使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和血小板活化，也可直接與血小板表面FcγR結(jié)合使之活化，釋放組胺等血管活性物質(zhì)。高濃度血管活性物質(zhì)可使血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，血管通透性增加，有助于免疫復(fù)合物沉積。②血管內(nèi)高壓及形成渦流：腎小球基底膜和關(guān)節(jié)滑膜等處的毛細(xì)血管壓較高，血流緩慢；動脈交叉口、脈絡(luò)膜叢和眼睫狀體等處易產(chǎn)生渦流。血管內(nèi)高壓與渦流均有助于免疫復(fù)合物沉積。（二）免疫復(fù)合物沉積引起的組織損傷1.補體的作用免疫復(fù)合物通過經(jīng)典途徑激活補體，產(chǎn)生補體裂解片段C3a和C5a。C3a和C5a與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的C3a和C5a受體結(jié)合，使其釋放組胺等活性介質(zhì)，致局部毛細(xì)血管通透性增加，滲出增多，出現(xiàn)水腫。C3a和C5a同時又可趨化中性粒細(xì)胞到沉積部位。2.中性粒細(xì)胞的作用聚集的中性粒細(xì)胞在吞噬免疫復(fù)合物的同時，釋放多種溶酶體酶，包括蛋白水解酶、膠原酶和彈性纖維酶等，損傷血管及局部組織。3.血小板和嗜堿性粒細(xì)胞的作用肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化釋放的PAF以及損傷組織成分，可使局部血小板集聚、激活，促進血栓形成，引起局部出血、壞死。血小板活化還可釋放血管活性胺類物質(zhì)，進一步加重水腫。二、臨床常見疾病（一）局部免疫復(fù)合物病1.Arthus反應(yīng)是實驗性局部Ⅲ型超敏反應(yīng)。用馬血清經(jīng)皮下反復(fù)免疫家兔數(shù)周后，會在注射局部出現(xiàn)紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應(yīng)。其機制是，馬血清反復(fù)免疫可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生大量抗體，再次注射馬血清后，血中抗體與局部抗原在血管壁相遇，結(jié)合成為IC并沉積，引起局部血管炎。2.類Arthus反應(yīng)胰島素依賴型糖尿病患者局部反復(fù)注射胰島素后可刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)IgG類抗體，若再次注射胰島素，在注射局部出現(xiàn)紅腫、出血和壞死等類似Arthus反應(yīng)的炎癥反應(yīng)。長期吸入抗原性粉塵、真菌孢子等，再次吸入相同抗原也能在肺泡間形成IC，引起過敏性肺泡炎。（二）全身性免疫復(fù)合物病1.血清病通常是在初次大量注射抗毒素（異種動物血清，如抗破傷風(fēng)毒素和抗蛇毒血清）后1~2周發(fā)生，其主要臨床癥狀是發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛和一過性蛋白尿等。這是由于患者體內(nèi)新產(chǎn)生的針對抗毒素的抗體與大量未排除的抗毒素結(jié)合形成大量中分子免疫復(fù)合物所致。血清病具有自限性，停止注射抗毒素后癥狀可自行消退。臨床應(yīng)用抗TNF-α單抗和大劑量青霉素、磺胺等藥物也可引起血清病樣反應(yīng)。2.鏈球菌感染后腎小球腎炎一般發(fā)生于A族溶血性鏈球菌感染后2~3周。此時體內(nèi)產(chǎn)生抗鏈球菌抗體，與鏈球菌可溶性抗原結(jié)合形成循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積在腎小球基底膜上，引起免疫復(fù)合物型腎炎。免疫復(fù)合物型腎小球腎炎也可在其他病原微生物如葡萄球菌、肺炎雙球菌、乙型肝炎病毒或瘧原蟲感染后發(fā)生。第四節(jié)Ⅳ型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng)又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayedtypehypersensitivity，DTH），是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，與抗體和補體無關(guān)。效應(yīng)T細(xì)胞與特異性抗原結(jié)合后，引起以單個核細(xì)胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。DTH發(fā)生較慢，通常在再次接觸抗原后24~72小時出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。一、發(fā)生機制（一）抗原與相關(guān)致敏細(xì)胞引起Ⅳ型超敏反應(yīng)的抗原主要有胞內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲和化學(xué)物質(zhì)。這些抗原物質(zhì)經(jīng)APC攝取、加工成抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ類分子復(fù)合物，表達于APC表面，提呈給T細(xì)胞識別，并使之活化和分化成為效應(yīng)T細(xì)胞，或稱致敏T細(xì)胞。效應(yīng)T細(xì)胞主要為CD4+Th1細(xì)胞和CD8+CTL，CD4+Th2和Th17細(xì)胞也可參與。巨噬細(xì)胞除作為APC起作用外，在Ⅳ型超敏反應(yīng)發(fā)生中也是重要效應(yīng)細(xì)胞。（二）T細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷1。Th細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷效應(yīng)Th1細(xì)胞識別抗原后活化，釋放多種細(xì)胞因子和趨化因子，如IFN-γ、TNF-α、LTα和MCP-1等。MCP-1趨化單個核細(xì)胞（淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）到達抗原部位；TNF-α和LTα使局部血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達增加，促進單個核細(xì)胞至抗原存在部位聚集，引起組織損傷；IFN-γ和TNF-α可使巨噬細(xì)胞活化，進一步釋放促炎癥細(xì)胞因子IL-1和IL-6等加重炎癥反應(yīng)。Th1細(xì)胞還可借助FasL殺傷表達Fas的靶細(xì)胞。長時間暴露于變應(yīng)原時，IgE介導(dǎo)的速發(fā)型超敏反應(yīng)可發(fā)展為慢性炎癥。其炎癥部位具有大量Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，致使炎癥加重并且長期發(fā)作，稱此為Th2介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)。近年來還發(fā)現(xiàn)，被趨化到炎癥部位的Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17也可通過募集單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，參與組織的損傷。2.CTL介