2020版：中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(全文)

2020版：中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（全文）中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者是一組特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎癥相關(guān)臨床癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，發(fā)熱可能是感染的唯一征象，如未及時給予恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，感染相關(guān)死亡率高。因此，充分認(rèn)識粒缺伴發(fā)熱患者的相關(guān)風(fēng)險、診斷方法以及如何合理使用抗菌藥物，對于降低粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率和死亡風(fēng)險至關(guān)重要。《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》發(fā)表至今4年，對臨床診療發(fā)揮了很好的指導(dǎo)作用。期間國際及國內(nèi)關(guān)于粒缺伴發(fā)熱的診療理念發(fā)生了一些重要變化，我國在粒缺伴發(fā)熱的病原學(xué)，尤其是耐藥菌監(jiān)測方面也積累了大量臨床研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，新型靶向藥物及免疫治療的應(yīng)用帶來新的危險因素。因此，參考?xì)W洲白血病感染相關(guān)指南（ECIL指南）、美國感染病學(xué)會（IDSA）腫瘤合并粒缺患者治療指南（IDSA指南）、2019年西班牙血液惡性腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱管理共識等，結(jié)合我國當(dāng)前細(xì)菌流行病學(xué)、耐藥菌監(jiān)測數(shù)據(jù)及抗菌藥物臨床應(yīng)用經(jīng)驗總結(jié)，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會對2016年版指南進(jìn)行修訂。一、定義1．粒缺：指外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）<0.5×109/L，或預(yù)計48h后ANC<0.5×109/L；嚴(yán)重粒缺指ANC<0.1×109/L。2．發(fā)熱：指單次口腔溫度≥38.3℃（腋溫≥38.0℃），或口腔溫度≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續(xù)超過1h。粒缺期間應(yīng)避免測定直腸溫度，以防止定植于腸道的微生物侵入。需要指出的是，發(fā)熱是粒缺患者應(yīng)用抗菌藥物的指征，由于這群患者臨床表現(xiàn)差異較大，臨床醫(yī)師的判斷在決定是否需要給患者使用抗菌藥物治療時起著關(guān)鍵性作用。即使患者不能滿足上述定義，也需要醫(yī)師仔細(xì)甄別是否需要應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者（尤其是老年患者）應(yīng)警惕感染時可能無發(fā)熱或表現(xiàn)為低體溫。在考慮細(xì)菌感染同時也需要警惕其他病原菌感染和混合感染。二、流行病學(xué)1．粒缺伴發(fā)熱的流行病學(xué)：超過80%的血液腫瘤患者和10%~50%的實體腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生與粒缺有關(guān)的發(fā)熱。血液腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱常有較高的死亡率，其血流感染（BSI）的相關(guān)死亡率達(dá)7.1%~42%。粒缺伴發(fā)熱患者的臨床表現(xiàn)常不典型，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，病原菌培養(yǎng)陽性率低。能明確感染部位者占50%左右，最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周和BSI等。我國粒缺伴發(fā)熱的病原流行病學(xué)資料大多來源于BSI數(shù)據(jù)，與國外調(diào)查結(jié)果基本一致。致病菌以革蘭陰性桿菌為主，占50%以上。常見革蘭陰性桿菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和鮑曼不動桿菌；常見革蘭陽性球菌包括腸球菌、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。病原譜因感染部位和危險因素不同存在差異。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）和北京大學(xué)人民醫(yī)院單中心粒缺伴發(fā)熱BSI流行病學(xué)研究顯示，成人BSI以革蘭陰性桿菌為主，最常見的病原菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，革蘭陽性球菌中最常見的是葡萄球菌屬。上海和廣東地區(qū)血液科數(shù)據(jù)顯示，粒缺伴發(fā)熱患者病原菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌和草綠色鏈球菌群等為主?？傮w而言，我國不同區(qū)域粒缺伴發(fā)熱BSI的病原譜基本相同，但與醫(yī)院其他科室存在差異。值得一提的是，草綠色鏈球菌群從免疫功能正常群體血液分離出時可能被作為污染菌，但該菌在粒缺患者中可引起臨床膿毒癥的風(fēng)險，因此不應(yīng)被認(rèn)為是一種污染菌，血液科不可忽視該菌群。2．耐藥菌感染的流行病學(xué)：粒缺伴發(fā)熱患者超過半數(shù)的耐藥菌從BSI中檢出，而呼吸道感染的耐藥菌檢出率較低。近5年BSI患者產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）大腸埃希菌（產(chǎn)ESBL-EC）、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌（產(chǎn)ESBL-KP）、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（CRAB）發(fā)生率分別為39.1%~68.3%、7.3%~41.2%、0.5%~11.4%、0~3.2%、5.7%~7.8%。與歐美國家相比，我國整體人群碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）感染的發(fā)生率相對高、且逐年增加，是粒缺伴發(fā)熱目前面臨的挑戰(zhàn)。CHINET監(jiān)測網(wǎng)資料顯示，CRE檢出率2014年為12.5%，2016年為22.9%，2019年則升至26.8%?；诔鲈喝丝诘腃RE檢出率，以江蘇最高（14.38例/10萬患者日），其次為上海（7.00例/10萬患者日），青海最低（0.32例/10萬患者日）。在分離菌株中，最常見的為肺炎克雷伯菌，其次為大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌。國內(nèi)血液病患者CRE流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）數(shù)據(jù)顯示0.72%患者存在CRE定植，其中25.5%在定植后發(fā)生了CRE感染；浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018—2019年的數(shù)據(jù)顯示造血干細(xì)胞移植患者CRE定植率可能高達(dá)10.8%。就臨床分離株而言，廣東地區(qū)50家醫(yī)院血液內(nèi)科血標(biāo)本來源菌的CRE檢出率低于重癥監(jiān)護(hù)治療病房（ICU），高于呼吸內(nèi)科。盡管相當(dāng)一部分的粒缺伴發(fā)熱患者最終無法明確致病原，考慮到這類患者病情嚴(yán)重、病死率較高，盡早開始抗菌藥物治療可顯著改善粒缺伴發(fā)熱患者的預(yù)后；同時，運(yùn)用多種病原學(xué)檢測方法明確病原菌，對目標(biāo)性抗感染治療至關(guān)重要。三、診斷1．病史詢問和體格檢查：詳細(xì)了解既往抗菌藥物使用、耐藥和定植情況，發(fā)現(xiàn)感染的高危和隱匿部位；但相當(dāng)一部分患者無法明確感染部位。2．實驗室檢查：全血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)檢查，至少每3d復(fù)查1次；降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等感染相關(guān)指標(biāo)的檢查對感染診斷有提示意義。3．微生物學(xué)檢查：至少同時行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈導(dǎo)管（CVC），一套血標(biāo)本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，采血量為每瓶10ml。如果經(jīng)驗性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔2~3d進(jìn)行1次重復(fù)培養(yǎng)。同時根據(jù)臨床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染的部位進(jìn)行相應(yīng)的微生物學(xué)檢查。除培養(yǎng)外，根據(jù)疾病情況，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行其他微生物學(xué)檢測，包括：（1）微生物涂片：采集組織分泌物如下呼吸道標(biāo)本、肛周樣本，傷口創(chuàng)面和膿腫分泌物等進(jìn)行涂片檢測，是經(jīng)濟(jì)快捷發(fā)現(xiàn)病原菌的方法。涂片陽性且與培養(yǎng)結(jié)果一致，對病原學(xué)診斷有一定參考價值，可作為初始經(jīng)驗性抗感染治療的依據(jù)。（2）血清學(xué)檢測：急性期血清學(xué)IgM抗體陽性對診斷有指導(dǎo)價值，恢復(fù)期IgG抗體滴度呈4倍或4倍以上變化或IgM抗體由陰轉(zhuǎn)陽具有回顧性確診的價值。但粒缺患者由于免疫功能底下，急性期血清學(xué)陽性檢出率低。血清1,3-β-D葡聚糖試驗（G試驗）、血清或分泌物半乳甘露聚糖抗原試驗（GM試驗）陽性對侵襲性真菌病診斷有輔助價值。（3）聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和宏基因組二代測序（mNGS）：PCR和mNGS等分子生物學(xué)技術(shù)檢測出病原微生物，可作為病原學(xué)診斷的參考，但需結(jié)合流行病學(xué)和臨床特征綜合評估是否為致病菌。PCR檢測血液或組織中微生物DNA/RNA含量，對某些病毒性疾病如皰疹病毒感染的診斷具有確診價值?；趍NGS通過分析臨床標(biāo)本中微生物的DNA/RNA含量與豐度來判斷致病菌，有望提高病原檢測的敏感性，縮短檢測時間，對罕見病原菌感染的診斷具有優(yōu)勢。但該技術(shù)臨床應(yīng)用尚需解決許多問題，如標(biāo)本中人類基因組的干擾、檢驗質(zhì)量良莠不齊、結(jié)果解釋缺乏規(guī)范，結(jié)論易失信等，目前尚不作為常規(guī)臨床檢測方法推薦。4．相關(guān)感染部位的評估和影像學(xué)檢查：X線、CT、B超、PET-CT等。四、患者危險分層和耐藥評估危險分層是粒缺伴發(fā)熱患者治療開始前的必要工作，對于后續(xù)經(jīng)驗性選擇抗菌藥物至關(guān)重要（表1），危險分層包括高危和低?；颊?，高危患者必須住院治療，不符合低危標(biāo)準(zhǔn)的患者均應(yīng)按照高?；颊哌M(jìn)行處理。表1

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險分層

危險度定義高危符合以下任意一項：1.預(yù)計嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（<0.1×109/L）持續(xù)>7d2.有以下任一種臨床合并癥（包括但不限于）：①血流動力學(xué)不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；③胃腸道癥狀（腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉）；④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管腔道感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病3.肝功能不全（轉(zhuǎn)氨酶水平>5倍正常上限）或腎功能不全（肌酐清除率<30

ml/min）4.合并免疫功能缺陷疾病5.接受分子靶向藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物治療低危預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏時間≤7d，無活動性合并癥，肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定隨著抗菌藥物耐藥問題日趨嚴(yán)重，粒缺伴發(fā)熱患者在經(jīng)驗性治療前，還應(yīng)進(jìn)行耐藥危險因素評估（表2）。表2

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細(xì)菌感染的危險因素

1.患者有耐藥病原菌定植或感染病史、尤其是：①產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）或碳青霉烯酶的腸桿菌；②耐藥非發(fā)酵菌：銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌；③耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、尤其是萬古霉素最低抑菌濃度（MIC）≥2mg/L；④耐萬古霉素腸球菌（VRE）2.接觸過廣譜抗菌藥物（尤其是第三代頭孢菌素類、喹諾酮類）3.重癥疾?。喝缤砥谀[瘤、膿毒血癥、肺炎4.院內(nèi)感染5.長期和（或）反復(fù)住院6.留置導(dǎo)管7.老年患者8.重癥監(jiān)護(hù)病房患者五、初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療在危險分層和耐藥危險因素評估后，盡快使用抗菌藥物初始經(jīng)驗性治療，而不必等待微生物學(xué)的結(jié)果，其原則是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，同時必須考慮本區(qū)域、本院及本科室感染的流行病學(xué)覆蓋耐藥菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)結(jié)果。選擇恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗菌藥物治療具有重要臨床意義。接受不恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗性抗菌藥物治療（IIAT：抗菌藥物對致病病原體的體外藥敏試驗為耐藥和/或中介）可導(dǎo)致感染相關(guān)病死率增高。近期兩項中國血液病粒缺合并革蘭陰性桿菌BSI病例研究均證實接受IIAT7d內(nèi)病死率可高達(dá)29.9%~37.7%。因此，制定合理的經(jīng)驗性抗菌藥物治療方案至關(guān)重要。制定經(jīng)驗性抗菌藥物治療方案需要綜合評估患者（危險分層、感染部位、臟器功能、耐藥危險因素）、細(xì)菌（當(dāng)?shù)丶氨締挝?、科室的流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)）、抗菌藥物（廣譜、藥物代謝/效應(yīng)動力學(xué)、不良反應(yīng)等）等多方面的因素，選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和安全性良好的廣譜抗菌藥物，并需注意與治療原發(fā)疾病的藥物（化療藥物、免疫抑制劑等）之間是否存在毒副作用的疊加。對于低?；颊撸跏贾委熆梢栽陂T診或住院接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療。對接受門診治療的患者需要保證密切的臨床觀察和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理，如病情加重須盡快住院治療。高?；颊弑仨毩⒓醋≡褐委煟鶕?jù)危險分層、耐藥危險因素、當(dāng)?shù)夭≡湍退幜餍胁W(xué)數(shù)據(jù)及臨床表現(xiàn)復(fù)雜性對患者進(jìn)行個體化評估?？咕幬锷A梯和降階梯策略的適應(yīng)證及經(jīng)驗性抗菌藥物選擇的建議見表3。表3

中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者升階梯和降階梯策略的適應(yīng)證和經(jīng)驗性抗菌藥物選擇的建議

治療策略適應(yīng)證初始抗菌藥物選擇升階梯策略1.無復(fù)雜臨床表現(xiàn)a1.抗假單胞菌頭孢菌素（如頭孢吡肟、頭孢他啶）2.不確定有無耐藥菌定植2.β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）3.此前無耐藥菌感染3.哌拉西林+阿米卡星4.本中心粒缺伴發(fā)熱因耐藥菌導(dǎo)致感染罕見降階梯策略1.復(fù)雜臨床表現(xiàn)a1.碳青霉烯類單藥2.存在耐藥菌定植2.抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類（重癥患者選擇β內(nèi)酰胺3.發(fā)生過耐藥菌感染類中的碳青霉烯類）4.本中心粒缺伴發(fā)熱常見因耐藥菌導(dǎo)致感染3.早期覆蓋革蘭陽性耐藥菌（如果存在革蘭陽性球菌風(fēng)險）：糖肽類、利奈唑胺或新型抗菌藥物注：a復(fù)雜臨床表現(xiàn)包括：血流動力學(xué)不穩(wěn)定、局灶性感染（如肺炎、腸炎、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染）、長期和嚴(yán)重營養(yǎng)不良、并發(fā)癥（出血、脫水、器官衰竭、慢性?。?、高齡（60歲以上）高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性桿菌的廣譜抗菌藥物。鑒于目前國內(nèi)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，尤其是耐藥菌比例和耐藥譜的變化，經(jīng)驗性用藥時，還應(yīng)參照本地區(qū)、本院和本科室最新的耐藥菌流行病數(shù)據(jù)、感染部位、藥物在目標(biāo)人群的藥物代謝/效應(yīng)動力學(xué)等，盡可能做到準(zhǔn)確的經(jīng)驗用藥。對于既往發(fā)生過廣泛耐藥（XDR）細(xì)菌定植或感染的患者，初始經(jīng)驗用藥更應(yīng)慎重。對于有產(chǎn)ESBL菌定植或感染病史及產(chǎn)ESBL菌感染高?；颊?，選擇碳青霉烯類單藥或β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類或氨基糖苷類抗菌藥物治療；既往有CRE感染或定植患者初始抗菌藥物選擇可參考中國XDR共識及CRE共識。在以下特定情形，初始經(jīng)驗性用藥中需要同時覆蓋嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌：①血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重BSI證據(jù)；②X線影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性球菌；④臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦嚴(yán)重黏膜炎且已接受氟喹諾酮類藥物預(yù)防和頭孢他啶經(jīng)驗性治療。六、抗菌藥物的調(diào)整在接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，應(yīng)根據(jù)危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應(yīng)等綜合判斷，決定后續(xù)如何調(diào)整抗菌治療。臨床上，在初始經(jīng)驗性抗菌藥物應(yīng)用，如果出現(xiàn)病情加重，如血流動力學(xué)不穩(wěn)定，宜及時調(diào)整抗菌藥物。對于明確病原菌的患者，可根據(jù)所識別細(xì)菌和藥敏結(jié)果采用窄譜抗生素治療，檢出細(xì)菌如屬于耐藥菌，應(yīng)根據(jù)病原體及其MIC選擇針對性抗菌藥物，有條件的醫(yī)院可行耐藥表型、耐藥基因檢測。一般推薦聯(lián)合抗菌藥物治療耐藥菌感染，具體藥物選擇詳見表4。對于接受抗感染治療72~96h后，未能明確病原菌的患者，抗菌藥物的調(diào)整流程見圖1。在抗菌藥物治療無效時，需考慮真菌、病毒和其他病原菌感染的可能，參照相關(guān)指南和共識盡早開始抗真菌和抗其他病原菌的治療。a有研究報道經(jīng)驗性治療后退熱72h，血流動力學(xué)穩(wěn)定，感染的癥狀和體征消失，但ANC仍<0.5×109/L，可考慮停止抗菌藥物經(jīng)驗治療，但宜嚴(yán)密觀察24~48h▲圖1

經(jīng)驗性抗菌藥物治療后的中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）伴發(fā)熱患者治療調(diào)整流程表4

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物調(diào)整的具體藥物選擇

病原菌推薦藥物備注腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌可供選擇藥物：頭孢菌素類（頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾）；氧頭孢烯類（拉氧頭孢、氟氧頭孢）；β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）；碳青霉烯類（亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南）聯(lián)合治療方案：碳青霉烯類+喹諾酮類或氨基糖苷類；β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑+喹諾酮類或氨基糖苷類①方案應(yīng)結(jié)合藥敏及個體因素選擇；②大部分僅需單藥治療，僅少數(shù)嚴(yán)重感染需要聯(lián)合用藥對碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌可供選擇藥物：替加環(huán)素；頭孢他啶/阿維巴坦；多黏菌素類（多黏菌素B、多黏菌素E）聯(lián)合治療藥物：磷霉素鈉；氨基糖苷類（阿米卡星、異帕米星）；碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、比阿培南）①當(dāng)碳青霉烯類MIC<16

mg/L，須與其他藥物聯(lián)合使用，增加給藥次數(shù)或劑量，延長滴注時間②當(dāng)碳青霉烯類MIC>16

mg/L，應(yīng)避免使用③當(dāng)多黏菌素B或EMIC≤2

mg/L時可使用，XDR或PDR可同時輔助吸入多黏菌素E或B④當(dāng)多黏菌素B或E

MIC>2mg/L，聯(lián)合使用敏感藥物（如磷霉素鈉、替加環(huán)素）的聯(lián)合方案聯(lián)合治療方案：①兩藥聯(lián)合：頭孢他啶/阿維巴坦+氨曲南；多黏菌素+替加環(huán)素；替加環(huán)素+氨基糖苷類；多黏菌素+碳青霉烯類；替加環(huán)素+碳青霉烯類；多黏菌素+磷霉素；替加環(huán)素+磷霉素；磷霉素+氨基糖苷類；美羅培南+厄他培南（雙碳青霉烯聯(lián)合方案）②三藥聯(lián)合：多黏菌素+替加環(huán)素+碳青霉烯類；多黏菌素+磷霉素+碳青霉烯類；多黏菌素+替加環(huán)素+磷霉素；替加環(huán)素+氨基糖苷類+碳青霉烯類①應(yīng)以早期、足量、聯(lián)合為原則；②針對我國流行的碳青霉烯酶，KPC：頭孢他啶/阿維巴坦，IMP：氨曲南/阿維巴坦；③多黏菌素B劑量可增加至300

mg/d④美羅培南可用至2

g每8

h1次，比阿培南可用至0.3~0.6

g每6~8

h1次，均持續(xù)靜脈輸注3

h以上⑤兩種碳青霉烯類聯(lián)用：厄他培南+多利培南或亞胺培南或美羅培南，由于體內(nèi)證據(jù)較少，需謹(jǐn)慎使用非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌可供選擇藥物：頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢噻利）；碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、比阿培南）；β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）；氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）；氨基糖苷類（阿米卡星、妥布霉素、異帕米星）；氨曲南；多黏菌素類（多黏菌素B、多黏菌素E）單藥治療：對于非MDR輕癥患者，沒有明顯基礎(chǔ)疾病時，可以用除氨基糖苷類外的具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物聯(lián)合治療方案：①

MDR菌：抗銅綠假單胞菌β內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類或氟喹諾酮類或磷霉素；多黏菌素+β內(nèi)酰胺類或環(huán)丙沙星或磷霉素；氨基糖苷類+環(huán)丙沙星或左氧氟沙星②

XDR菌：多黏菌素+β內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星或磷霉素③

XDR或PDR菌引起的肺炎：可在靜脈用藥的基礎(chǔ)上，霧化吸入氨基糖苷類（如妥布霉素、阿米卡星）或多黏菌素B或多黏菌素E

④對碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌：多黏菌素+頭孢他啶/阿維巴坦；多黏菌素+β內(nèi)酰胺類或環(huán)丙沙星或磷霉素或碳青霉烯類；β內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類或磷霉素；氨基糖苷類+環(huán)丙沙星或左氧氟沙星①哌拉西林/他唑巴坦可用至4.5g每6h1次，持續(xù)滴注3

h；②嚴(yán)重感染時，可增加劑量、延長滴注時間（2~3

h以上）；③雙β內(nèi)酰胺類聯(lián)用可能有效，但需慎用，建議方案：頭孢他啶或氨曲南+哌拉西林/他唑巴坦，頭孢他啶+頭孢哌酮/舒巴坦,頭孢他啶或頭孢吡肟+氨曲南鮑曼不動桿菌可供選擇藥物：舒巴坦及其復(fù)合制劑（頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）；碳青霉烯類（亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南）；多黏菌素類（多黏菌素B、多黏菌素E）；替加環(huán)素；四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）；氨基糖苷類（阿米卡星、異帕米星）；喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）①非MDR感染：根據(jù)藥敏結(jié)果選用β內(nèi)酰胺類抗菌藥物②

XDR或PDR：舒巴坦及其復(fù)合制劑+多黏菌素或替加環(huán)素或多西環(huán)素或碳青霉烯類；多黏菌素+碳青霉烯類；替加環(huán)素+碳青霉烯類或多黏菌素；舒巴坦及其復(fù)合制劑+多西環(huán)素+碳青霉烯類；舒巴坦及其復(fù)合制劑+替加環(huán)素+碳青霉烯類；亞胺培南/西司他丁+利福平+多黏菌素或妥布霉素③碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌：多黏菌素+舒巴坦及其復(fù)合制劑或碳青霉烯類或利福平或氨基糖苷類或替加環(huán)素①對于MDR感染，舒巴坦劑量可增至6~8g/d；②碳青霉烯類可增加劑量、延長滴注時間嗜麥芽窄食單胞菌可供選擇的藥物：復(fù)方磺胺甲惡唑；β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（頭孢哌酮/舒巴坦）；氟喹諾酮類（左氧氟沙星、莫西沙星）；替加環(huán)素；四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）；頭孢菌素（頭孢他啶）聯(lián)合治療方案：復(fù)方磺胺甲惡唑+頭孢哌酮/舒巴坦或氟喹諾酮類或四環(huán)素類或頭孢他啶或多黏菌素；氟喹諾酮類或多黏菌素+頭孢哌酮/舒巴坦或頭孢他啶①聯(lián)合用藥適用于嚴(yán)重感染、XDR或PDR菌株感染等；②嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類天然耐藥；③替加環(huán)素的臨床經(jīng)驗有限腸球菌耐萬古霉素糞腸球菌可供選擇的藥物：利奈唑胺、達(dá)托霉素、替加環(huán)素①根據(jù)藥敏結(jié)果及感染部位選擇；②血流感染慎用替加環(huán)素耐萬古霉素屎腸球菌可供選擇的藥物：利奈唑胺、替加環(huán)素葡萄球菌萬古霉素中介金黃色葡萄球菌可供選擇的藥物：糖肽類、利奈唑胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素①根據(jù)藥敏結(jié)果及感染部位選擇；②肺部感染宜選利奈唑胺注：ESBL：超廣譜β內(nèi)酰胺酶；MIC：最低抑菌濃度；XDR