抗腫瘤治療相關(guān)心力衰竭及處理

抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及處理

內(nèi)容提綱腫瘤心血管學(xué)概述抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及機(jī)制抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測及評估抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治心血管疾病和腫瘤分別摘取了人類健康殺手的“冠、亞軍”共同的危險原因，如老齡、吸煙、糖尿病、肥胖等長期預(yù)后相似，5年生存率低于50%抗腫瘤治療引起或加重心力衰竭，使腫瘤患者“雪上加霜”腫瘤和心血管疾病的“不解之緣”“禍不單行”催生了新興學(xué)科—腫瘤心血管學(xué)（cardio-oncology）歐美國家的腫瘤心臟病學(xué)研究開始較早，國際腫瘤心臟病學(xué)會（ICOS）成立我國腫瘤心臟病學(xué)剛起步，6月5日，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院召開了第一屆中國腫瘤心臟病學(xué)專家研討會，宣布《腫瘤心臟病學(xué)》這門新興學(xué)科在中國正式成立11月第一屆中國腫瘤心臟病學(xué)會議在大連召開，對我國腫瘤心臟病學(xué)事業(yè)的發(fā)展具有里程碑式的意義11月第二屆中國腫瘤心臟病學(xué)會議………腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展中國腫瘤心臟病學(xué)會議主席—夏云龍專家抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及機(jī)制（1）化療（2）放療（3）腫瘤伴發(fā)心肌淀粉樣變、心臟粘液瘤等機(jī)械壓

迫或梗阻導(dǎo)致心力衰竭，較少見抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及機(jī)制抗腫瘤治療導(dǎo)致心力衰竭的原因化療藥物：（1）蒽環(huán)類

（2）烷化劑

（3）紫杉醇類

（4）曲妥單抗

（5）血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子克制劑

放射治療：放射性心肌炎、心肌纖維化

抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及機(jī)制腫瘤治療AHA科學(xué)申明：也許引起或加重

心力衰竭的藥物抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及機(jī)制AHA引起或加重心力衰竭的藥物—抗腫瘤藥物（一）AHA引起或加重心力衰竭的藥物—抗腫瘤藥物（二）腫瘤治療引起心肌損傷的類型分類Ⅰ型Ⅱ型是否是可逆損傷不可逆可逆劑量關(guān)系有無細(xì)胞機(jī)制心肌細(xì)胞壞死、凋亡，損傷內(nèi)皮損傷內(nèi)皮、血管收縮、重構(gòu)、炎癥反應(yīng)代表藥物蒽環(huán)類、紫杉醇類、烷化劑、鉑類等單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑等抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及機(jī)制（1）直接損難過肌細(xì)胞，如蒽環(huán)類損害心肌細(xì)胞的收縮力（2）引起心律失常，如BCR-ABL克制劑（3）加劇血壓升高，如血管內(nèi)皮生長因子克制劑（4）其他……..抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及機(jī)制腫瘤化療引起或加重心力衰竭的機(jī)制腫瘤化療引起或加重心力衰竭的機(jī)制（1）腫瘤放療劑量和心力衰竭發(fā)生正有關(guān)（2）放療引起心肌纖維化導(dǎo)致心肌功能損害（收縮和舒張）、傳導(dǎo)束損害（心律失常）（3）放療引起心臟瓣膜損害（狹窄或關(guān)閉不全）、縮窄性心包炎、限制性心肌病等抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭及機(jī)制腫瘤放療引起或加重心力衰竭的機(jī)制抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（一）風(fēng)險評估（1）心血管自身疾病和危險原因：冠心病、高血壓、心衰、心律失常等，抗腫瘤治療也許誘發(fā)或加重心血管基礎(chǔ)疾病（2）腫瘤自身特點：腫瘤導(dǎo)致高凝狀態(tài)（如消化道腫瘤）、加重心力衰竭（多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)心肌淀粉樣）（3）抗腫瘤治療方案：不一樣治療方案對心肌損傷程度差異較大治療前需對患者年齡、性別、基礎(chǔ)心血管疾病、心功能狀態(tài)及抗腫瘤治療方案對心臟的也許影響進(jìn)行綜合評估抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估病史采集與體格檢查心電學(xué)檢查影像學(xué)檢查病理檢查生物標(biāo)志物抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（二）篩查與檢測手段(1)病史采集與體格檢查：心血管基礎(chǔ)疾病，如冠心病、高血壓、房顫、心力衰竭等；查體水鈉潴留的狀況、心臟體征（心界、心音、雜音等）抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（二）篩查與檢測手段（2）心電學(xué)檢查：竇性心動過速、房早、房速、房顫、室早、ST-T變化、Q-T延長、低電壓等，屬非特異性變化，提示對心肌細(xì)胞有損傷雷莫蘆單抗化療導(dǎo)致患者Q-Tc延長AnthonyJ,etal.Oncologist,抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（二）篩查與檢測手段（3）影像學(xué)檢查：目前用于評價心臟構(gòu)造和功能的重要手段，包括：心臟彩超心臟核磁（MRI）心肌核素檢查抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（二）篩查與檢測手段①心臟彩超：長處：（a）LVEF是評價心臟收縮功能最常用的指標(biāo)，也是評估腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭首選指標(biāo)；（b）不僅可獲得LVEF，并且可對室壁運動、瓣膜、心包膜等構(gòu)造進(jìn)行綜合評價局限性：（a）出現(xiàn)LVEF減少提醒心臟功能已到失代償階段，射血分?jǐn)?shù)正常并不排除初期的亞臨床心臟功能損害；（b）不一樣的測量措施（Teicholz，Simpson雙翼飛機(jī)或面積-長度）得出的左心室射血分?jǐn)?shù)的有所變異，目前推薦采用改良的二維超聲心動圖的雙翼辛普森法抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（3）影像學(xué)檢查超聲新型檢測技術(shù)—心肌形變成像(myocardial

deformation

imaging)（a）原理：運用斑點追蹤成像評估心肌運動狀況（b）優(yōu)勢：在三維立體空間內(nèi)精確、客觀地反應(yīng)心肌在長軸、短軸和環(huán)行方向的應(yīng)變，定量評價左心室整體及局部的收縮功能，其精確性優(yōu)于常規(guī)室壁運動分析和LVEF抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（3）影像學(xué)檢查一例乳腺癌患者接受蒽環(huán)類化療前后心肌應(yīng)力變化。A-C化療前心臟應(yīng)力曲線；D-F化療3個月后心臟整體應(yīng)力從21.5%降至19.7%（箭頭所指紅色曲線），但LVEF無明顯減少心肌形變成像StantonT,etal.CircCardiovasc,②心臟MRI長處：（a）是心室大小和心室功能非侵入性體積測量參照原則；（b）空間辨別率高、無電離輻射暴露，評估心室容量精確；（c）能分析心肌組織特性如炎癥、水腫、纖維化、纖維脂肪浸潤等局限性：（a）專業(yè)技術(shù)性強(qiáng)、成本較高、檢測時間長；（b）心律失常也許會影響檢測精確性；（c）金屬或器械植入（如起搏器）患者檢查受限抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（3）影像學(xué)檢查接受曲妥單抗化療的患者心臟MRI提醒心外膜下線性強(qiáng)化Fallah-RadN,etal.JCardiovascMagnReson,抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估③核素成像在超聲心動圖的廣泛應(yīng)用之前廣泛應(yīng)用于評估LVEF，較常規(guī)的2D彩超精確，重要局限性是輻射暴露和不能提供瓣膜、心房、心包異常的信息其他先進(jìn)的成像技術(shù)，如I-間碘芐胍顯像、PET交感神經(jīng)神經(jīng)和I111球蛋白正在用來評價亞臨床心臟毒性，其可視化的心肌細(xì)胞損傷和壞死可深入探討心血管毒性，但缺乏前瞻性研究抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（3）影像學(xué)檢查心內(nèi)膜心肌活檢是公認(rèn)的評估某些化療藥物，如蒽環(huán)類心臟毒性最敏感和最特異的措施，病理學(xué)變化在光鏡下體現(xiàn)為心肌水腫、心肌細(xì)胞消失、間質(zhì)纖維化和肌漿網(wǎng)擴(kuò)張等；電鏡下為心肌纖維溶解、纖維束廣泛消失，Ｚ線變形、斷裂，線粒體裂解以及心肌細(xì)胞內(nèi)空泡形成局限性：屬有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用受到限制抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（4）病理檢查目前，臨床上常用于評價腫瘤治療有關(guān)懷肌損傷或心力衰竭的生物標(biāo)志物包括：肌鈣蛋白腦鈉肽抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標(biāo)志物①肌鈣蛋白：是評估心肌受損的一種重要指標(biāo)，在心肌發(fā)生變性壞死、細(xì)胞膜破損時，肌鈣蛋白彌散進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，可出目前外周血中。應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者肌鈣蛋白的水平明顯增高，且與心臟舒張功能不全有關(guān)。在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，肌鈣蛋白即可監(jiān)測蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的初期心臟毒性化療后肌鈣蛋白迅速升高提醒出現(xiàn)心臟收縮功能障礙的風(fēng)險增長曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，肌鈣蛋白升高的患者心臟毒性比不升高的更頻繁，而肌鈣蛋白增高比沒有的患者LVEF恢復(fù)更困難抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標(biāo)志物曲妥單抗治療乳腺癌導(dǎo)致的TnI升高及心力衰竭抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估TIC:trastuzumab-inducedcardiotoxicity曲妥單抗治療乳腺癌導(dǎo)致TnI升高的患者預(yù)后差抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估CardinaleD,etal.JClinOncol,②BNP：BNP濃度與心衰程度有關(guān)，是鑒定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)。近來的研究顯示腫瘤患者接受化療藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害有關(guān)抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標(biāo)志物歐洲臨床腫瘤協(xié)和有關(guān)化療藥物心臟毒性的臨床實踐指南中提議：抗腫瘤化療時應(yīng)定期監(jiān)測肌鈣蛋白（化療結(jié)束時、結(jié)束后12、24、36、72小時和1個月）和BNP（化療結(jié)束時、結(jié)束后72小時），以減少心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標(biāo)志物目前存在的問題：①缺乏特異性；②尚無最佳測量時間/頻率切點值（cut-offvalue），難以提供最佳的陽性和陰性預(yù)測值；③研究成果不相一致，需更多大規(guī)模的隨機(jī)對照研究證明抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估（5）生物標(biāo)志物抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的診斷多種評估手段均具有一定的局限性，目前推薦用于評估腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的指標(biāo)為LVEF腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭定義為：LVEF下降幅度>10%，且低于正常值下限強(qiáng)調(diào)：（1）動態(tài)觀測LVEF，明確對心臟的損害與否可逆；（2）動態(tài)檢測LVEF變化反復(fù)性最佳的為3D超聲，心肌形變成像有但愿成為初期檢測腫瘤治療有關(guān)性左室功能不全的工具。整體縱向應(yīng)變較基線水平下降超15%是初期亞臨床左室功能不全的指標(biāo)抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的監(jiān)測與評估抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治包括一級防止和二級防止一級防止：合用于有潛在心臟毒性治療的患者二級防止：針對有心臟毒性亞臨床體現(xiàn)的高?；颊呖鼓[瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（一）抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防止（1）治療腫瘤之前充足評估患者的整體狀況，酌情調(diào)整用藥劑量或方案（2）如合并存在心血管基礎(chǔ)疾病，腫瘤藥物治療前積極處理心血管基礎(chǔ)疾病，使心功能處理良好狀態(tài)，減少腫瘤治療加重心血管疾病的風(fēng)險（3）加強(qiáng)心臟毒性的監(jiān)測及初期識別（4）合理運專心臟保護(hù)劑抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（一）抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防止（1）評估心臟毒性的風(fēng)險

患者年齡、性別、一般狀況、肝腎功能及心功能狀況腫瘤性質(zhì)、分期擬采用的抗腫瘤治療方案及對心、肝、腎等重要臟器的影響，必要時調(diào)整抗腫瘤治療方案抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治抗腫瘤治療前充足評估患者心血管基礎(chǔ)疾病狀態(tài)，心功能的狀況與否穩(wěn)定？心絞痛？血壓？心率？胸片、心臟彩超、肌鈣蛋白、BNP等評估患者抗腫瘤之前的基線狀態(tài)狀況優(yōu)化心血管基礎(chǔ)疾病的治療方案，使心血管疾病處在較佳狀態(tài)抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（2）治療合并存在的心血管基礎(chǔ)疾病抗腫瘤治療期間親密監(jiān)測患者心功能狀態(tài)、癥狀和體征動態(tài)觀測心電圖（動態(tài)心電圖）、心臟彩超LVEF、肌鈣蛋白、BNP的變化重視和基線資料的比較，初期發(fā)現(xiàn)也許出現(xiàn)的心臟毒性損害抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（3）心臟毒性監(jiān)測及初期識別β受體阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶克制劑（ACEI）醛固酮受體拮抗劑右丙亞胺抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（4）合理運專心臟保護(hù)劑①β受體阻滯劑對蒽環(huán)類抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的心臟毒性有保護(hù)作用，卡維地洛可以防止多柔比星所致的心臟病理組織學(xué)損傷防止性使用奈必洛爾可減少蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者LVEF減少的風(fēng)險抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（4）合理運專心臟保護(hù)劑OliveiraPJ,etal.ToxicolApplPharmacol,KayaMG,etal.IntJCardiol,②血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑依那普利可減少高劑量蒽環(huán)類治療致LVEF減少的風(fēng)險依那普利能改善晚期乳腺癌患者心功能分級，并扭轉(zhuǎn)LVEF下降（相對射血分?jǐn)?shù)增長≥15％）抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（4）合理運專心臟保護(hù)劑GeorgakopoulosP,etal.AmJHematol,③β受體阻滯劑和ACEI聯(lián)用OVERCOME試驗聯(lián)合使用卡維地洛和依那普利比安慰劑對白血病患者和計劃干細(xì)胞移植患者的影響，成果顯示，聯(lián)合治療組沒有出現(xiàn)LVEF的下降，死亡率和心力衰竭的發(fā)病率均有減少抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（4）合理運專心臟保護(hù)劑BoschX,etal.JAmCollCardiol,④醛固酮拮抗劑可通過克制表皮生長因子受體，減輕曲妥單抗誘導(dǎo)的心肌功能不全。在乳腺癌的患者中，同步使用螺內(nèi)酯和蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可以減輕左心室功能不全抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（4）合理運專心臟保護(hù)劑AkpekM,etal.EurJHeartFail,

⑤右雷佐生（Dexrazoxane）右雷佐生是細(xì)胞內(nèi)鐵螯合劑，制止蒽環(huán)類-鐵復(fù)合物的形成，以降低活性氧的形成右雷佐生保護(hù)心臟的重要機(jī)制是克制藥物誘導(dǎo)的Top2α和Top2βDNA切割復(fù)合物的形成，制止蒽環(huán)類藥物與Top2復(fù)合物結(jié)合目前，美國臨床腫瘤學(xué)會推薦右雷佐生用于乳腺癌轉(zhuǎn)移的成人和需要接受大劑量(>300mg/m2)蒽環(huán)類藥物的惡性腫瘤患者。抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（4）合理運專心臟保護(hù)劑抗腫瘤治療方案的調(diào)整針對心衰治療抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（二）抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的治療①抗腫瘤治療方案的調(diào)整美國FDA推薦，假如LVEF較基線下降≥16％或LVEF下降的絕對值≥10％且低于正常值，使用曲妥單抗應(yīng)當(dāng)停藥至少4周。假如在4～8周內(nèi)LVEF恢復(fù)正常并且基線下降絕對值≤15％，則可以重新開始啟用曲妥單抗。變化治療劑量或停止腫瘤治療的決定，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的腫瘤風(fēng)險進(jìn)行權(quán)衡，需要心臟病學(xué)家和腫瘤學(xué)家共同協(xié)商，制定個體化的方略抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（二）抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的治療②針對心力衰竭的治療：同非腫瘤患者的心衰治療利尿劑β受體阻滯劑ACEICRT、ICD、LVAD……..心肌能量代謝藥物如磷酸肌酸（里爾統(tǒng)）、左卡尼汀、曲美他嗪等抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的防治（二）抗腫瘤治療有關(guān)懷力衰竭的治療里爾統(tǒng)?可明顯緩和心衰患者呼吸困難等臨床癥狀[1]1.Grazioli,etal.Multicentercontrolledstydyofcreatinephosphateinthetreatmentofheartfailure.CurrentTherapeuticResearch.1992;52(2):271-80多中心對照研究，共納入1007例心衰患者，治療組（n=508）老式治療基礎(chǔ)上接受靜滴磷酸肌酸鈉2g/天，2周后靜滴500mg/天，對照組（n=499）僅接受老式治療，評估里爾統(tǒng)治療心衰的有效性。*P＜0.001里爾統(tǒng)?組對照組里爾統(tǒng)?:原研的磷酸肌酸化學(xué)名:注射用磷酸肌酸鈉（CP）分子式:C4H8N3Na2O5P?4H2O里爾統(tǒng)?的分子構(gòu)造高能N-P鍵水解釋放12,000卡/摩爾羧基以負(fù)離子形式存在氨基以正離子形式存在里爾統(tǒng)?雙重作用機(jī)制：直接供能，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜[1]1.StrumiaE,etal.Creatinephosphate:pharmacologicalandclinicalperspectives.AdvTher.Feb;29(2):99-123直接供能穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜里爾統(tǒng)?增強(qiáng)心肌收縮力保護(hù)心肌里爾統(tǒng)?在細(xì)胞質(zhì)直接轉(zhuǎn)化成ATP，提高CP/ATP比值A(chǔ)TP磷酸肌酸（Lohmann正向反應(yīng)）線粒體膜磷酸肌酸細(xì)胞質(zhì)ADP肌酸肌酸線粒體（Lohmann逆向反應(yīng)）ATPADPCK

CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸無氧酵解乳酸

H+細(xì)胞膜Lohmann反應(yīng)里爾統(tǒng)?里爾統(tǒng)?直接供能[1]1.StrumiaE,etal.Creatinephosphate:pharmacologicalandclinicalperspectives.AdvTher.Feb;29(2):99-123里爾統(tǒng)?穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜[1]1.StrumiaE,etal.Creatinephosphate:pharmacologicalandclinicalperspectives.AdvTher.Feb;29(2):99-123里爾統(tǒng)?通過克制膜磷脂降解，維持膜的完整性里爾統(tǒng)?穩(wěn)定膜電位[1]減少膜磷脂的流動性而穩(wěn)定細(xì)胞膜穩(wěn)定膜電位，減少細(xì)胞內(nèi)酶的漏出及心律失常的發(fā)生里爾統(tǒng)