《藥理學(xué)》第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

第七章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復(fù)活藥

AnticholinesteraseDrugsandCholinesteraseReactivators乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥(anticholinesteraseagents)能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑。從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用?？煞譃橐啄嫘钥笰ChE藥和難逆性抗AChE藥。內(nèi)容提要內(nèi)容提要

易逆性抗膽堿酯酶藥

作用機(jī)制一般特性

常用易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制中毒表現(xiàn)

中毒診斷及防治

教學(xué)基本要求掌握：

1.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療

2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程

了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點(diǎn)

膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)

乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses

丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase,BChE）第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程

AChE

分子組成第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程

易逆性抗AChE藥新斯的明 Neostigmine毒扁豆堿 Physostigmine他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil

難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類(organophosphate)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥作用機(jī)制

藥理作用體內(nèi)過(guò)程臨床應(yīng)用

西維因滕喜隆新斯的明

毒扁豆堿易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制第二節(jié)抗膽堿酯酶藥【藥理作用】第二節(jié)抗膽堿酯酶藥1.眼縮瞳調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓

小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動(dòng)

，腸內(nèi)容排出

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥2.胃腸道（新斯的明）胃收縮

，胃酸分泌

食道蠕動(dòng)

，張力增加

大劑量時(shí)，肌纖維震顫，肌張力下降第二節(jié)抗膽堿酯酶藥3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭（雙重作用）抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，直接興奮作用可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹

治療劑量時(shí)，骨骼肌收縮力增強(qiáng)

負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用心排出量下降

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥4.其他心血管系統(tǒng)其他部位作用

增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率

）

收縮細(xì)支氣管平滑肌

收縮輸尿管平滑肌

興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

【臨床應(yīng)用】

重癥肌無(wú)力（myastheniagravis）

腹氣脹及尿潴留

青光眼（glaucoma）

解毒治療

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）

新斯的明Neostigmine

化學(xué)結(jié)構(gòu)中含季銨基團(tuán)

1.p.o生物利用度低

2.不易透過(guò)BBB 3.不易透過(guò)角膜第二節(jié)抗膽堿酯酶藥用途：

新斯的明Neostigmine1.重癥肌無(wú)力(myastheniagravis)

療效不佳時(shí)+免疫抑制藥

2.競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥過(guò)量

3.術(shù)后腹氣脹、尿潴留*禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿梗阻4.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速*禁用于支氣管哮喘臨床新用治療術(shù)后胃無(wú)力癥，連續(xù)用藥3天，有效率達(dá)91.5%。依酚氯胺Edrophonium

特點(diǎn)抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng)顯效快，維持時(shí)間短用途診斷重癥肌無(wú)力鑒別重癥肌無(wú)力治療過(guò)程中的用量安貝氯銨Ambenoniumchloride

特點(diǎn)雙季銨類化合物作用與新斯的明相似，但較持久

用途重癥肌無(wú)力癥的治療，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者第二節(jié)抗膽堿酯酶藥毒扁豆堿 Physostigmine

(依色林Eserine)局部用于眼用途與毛果蕓香堿相同與毛果蕓香堿不同：

機(jī)制不同作用快、強(qiáng)、久，刺激性強(qiáng)吸收作用機(jī)制與新斯的明相似與新斯的明不同：

P.O、注射易吸收（叔銨）易透過(guò)BBB(中樞作用)

易透過(guò)角膜第二節(jié)抗膽堿酯酶藥地美溴銨Demecarium

特點(diǎn)作用時(shí)間較長(zhǎng)用途無(wú)晶狀體畸形開(kāi)角型青光眼及對(duì)其他藥物治療無(wú)效的患者第二節(jié)抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類【有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制】有機(jī)磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE，該磷?；覆荒茏孕兴猓╪ospontaneoushydrolysis），從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥機(jī)磷酸酯類膽堿酯酶磷?；憠A酯酶水解乙酰膽堿失活+（—）大量堆積中毒老化有機(jī)磷酸酯類【中毒表現(xiàn)】急性中毒：輕度中毒以M樣作用為主中度中毒可以同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣作用嚴(yán)重中毒除M樣和N樣作用以外，還有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：先興奮，后抑制1．膽堿能神經(jīng)突觸(1)眼睛縮瞳結(jié)膜充血眼球疼痛調(diào)節(jié)痙攣(2)腺體分泌增加(3)呼吸系統(tǒng)呼吸困難(4)胃腸道系統(tǒng)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛(5)泌尿系統(tǒng)小便失禁(6)心血管系統(tǒng)心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降2.N樣作用

骨骼肌N受體激動(dòng)，表現(xiàn)為肌束顫動(dòng)、肌無(wú)力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹有機(jī)磷酸酯類3．CNS癥狀

早期興奮為主，后期轉(zhuǎn)為抑制中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹致死原因：血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制有機(jī)磷酸酯類慢性中毒:

多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員。表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動(dòng)和瞳孔縮小等。有機(jī)磷酸酯類【中毒的防治】

有機(jī)磷酸酯類急性中毒的解救原則

1.

吸收，↑排泄

“上吐下瀉”

2.輔助措施：補(bǔ)液、給氧等

3.針對(duì)性用藥：

聯(lián)合、盡早、足量、重復(fù)

1.M受體阻斷藥－阿托品

藥物應(yīng)用

迅速對(duì)抗M樣作用，對(duì)中樞癥狀如驚厥、躁動(dòng)不安等抑制作用差。2.特殊解毒藥－膽堿酯酶復(fù)活藥

一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物主要藥物有碘解磷定和氯解磷定

←治標(biāo)←治本氯解磷定

氯解磷定是膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥，其特點(diǎn)是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快。氯解磷定對(duì)于老化的磷酰化膽堿酯酶難以恢復(fù)其酶的活性。氯解磷定的作用機(jī)制

1.恢復(fù)膽堿酯酶的活性磷?；憠A酯酶

氯解磷定復(fù)合物

裂解膽堿酯酶

磷?；冉饬锥?/p>

水解乙酰膽堿2.直接解毒作用游離有機(jī)磷酸酯氯解磷定磷?；冉饬锥蛞郝冉饬锥▽?duì)N樣作用的癥狀減輕明顯，對(duì)中樞昏迷也有一定療效，但是，其對(duì)M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。阿托品化指證:瞳孔較前擴(kuò)大、顏面紅、皮膚干燥、腺體分泌減少、無(wú)汗、口干、肺部啰音減少、心率增快。

不良反應(yīng)

1.治療劑量的氯解磷定毒性較小2.劑量較大時(shí)其本身也可以抑制膽堿酯酶，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷1、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁(yè)面字體。在“開(kāi)始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字體。點(diǎn)擊“替換