項(xiàng)目三液體制劑的分散介質(zhì)與附加劑25講解

項(xiàng)目三

液體制劑的分散介質(zhì)與附加劑任務(wù)一

溶解度任務(wù)二

制藥用水任務(wù)三

表面活性劑目錄項(xiàng)目三液體制劑的分散介質(zhì)與附加劑任務(wù)四

液體制劑中常用的溶劑與附加劑制藥用水任務(wù)二項(xiàng)目三液體制劑的分散介質(zhì)與附加劑（1）定義：水是藥物制劑制備過(guò)程中用量最大、使用最廣的原料之一。（2）分類：2015版藥典收載的制藥用水，根據(jù)使用的范圍不同分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。1.

制藥用水的種類及應(yīng)用（3）基本概念飲用水：是指符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)的水。純化水：飲用水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗(yàn)用水。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，作為注射劑的溶劑。滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水，作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等。任務(wù)二

制藥用水制藥用水制備工藝流程圖1.

制藥用水的種類及應(yīng)用任務(wù)二

制藥用水（1）飲用水

制備純化水水源中藥材、中藥飲片的清洗口服、外用的普通制劑所用藥材的潤(rùn)濕、提取制藥用具的初洗1.

制藥用水的種類及應(yīng)用任務(wù)二

制藥用水（2）純化水

制備注射用水的水源非無(wú)菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌注射劑、無(wú)菌藥品瓶子的初洗非無(wú)菌藥品的配置非無(wú)菌原料的精制中藥注射劑、滴眼劑所用藥材的提取溶劑1.

制藥用水的種類及應(yīng)用任務(wù)二

制藥用水（3）注射用水

無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗用水注射劑、無(wú)菌沖洗劑的配料無(wú)菌原料的精制無(wú)菌原料藥直接接觸藥品的包裝材料的最后一次清洗用水（4）滅菌注射用水：

注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑1.

制藥用水的種類及應(yīng)用任務(wù)二

制藥用水（1）飲用水：符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)（2）純化水

純化水為無(wú)色的澄清液體、無(wú)臭、無(wú)味應(yīng)符合2015年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)2.制藥用水的質(zhì)量要求任務(wù)二

制藥用水（3）注射用水

無(wú)色澄清、無(wú)臭、無(wú)味pH:5~7氨：含量應(yīng)低于0.00002％

細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/ml

微生物限度:細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤10個(gè)/100ml應(yīng)符合2015年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)2.制藥用水的質(zhì)量要求（4）滅菌注射用水：

應(yīng)符合2015年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)任務(wù)二

制藥用水純化水的制備技術(shù)主要有離子交換法、電滲析法、反滲透法、蒸餾法等，或者是將上述幾種制備技術(shù)綜合應(yīng)用。純化水化學(xué)純度較高，但在除熱原上不如重蒸餾法可靠，故一般供洗滌（粗洗）或作制備注射用水的水源。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（1）離子交換法定義：離子交換法是利用離子交換樹(shù)脂除去水中陰、陽(yáng)離子，同時(shí)對(duì)細(xì)菌和熱原也有一定的去除作用，是制備純化水的基本方法之一。離子交換樹(shù)脂的類型：我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)中，常用的樹(shù)脂有兩種，一種是732型苯乙烯強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，另一種是

717型苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（1）離子交換法離子交換的基本原理：陽(yáng)、陰樹(shù)脂在水中是解離的，當(dāng)原水通過(guò)陽(yáng)樹(shù)脂時(shí)，水中陽(yáng)離子被樹(shù)脂所吸附，樹(shù)脂上的陽(yáng)離子H+被置換到水中，并和水中的陰離子組成相應(yīng)的無(wú)機(jī)酸；含無(wú)機(jī)酸的水再通過(guò)陰樹(shù)脂時(shí)，水中陰離子被樹(shù)脂所吸附，樹(shù)脂上的陰離子OH-被置換到水中，并和水中的H+結(jié)合成水。如此原水不斷地通過(guò)陽(yáng)、陰樹(shù)脂進(jìn)行交換，得到去離子水。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水大型離子設(shè)備圖

離子交換法制備純化水工藝流程圖（1）離子交換法3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（1）離子交換法新樹(shù)脂的處理和:新樹(shù)脂往往混有可溶的低聚物及其它雜質(zhì)，影響樹(shù)脂的交換反應(yīng)及出水質(zhì)量，為此，新樹(shù)脂在使用前必須進(jìn)行處理和轉(zhuǎn)型。市售的陽(yáng)樹(shù)脂多為鈉型，陰樹(shù)脂多為氯型，故須轉(zhuǎn)換成有活性的氫型和氫氧型。

樹(shù)脂柱的組合:一般有四種形式：?jiǎn)未病?fù)合床、聯(lián)合床和混合床。在各種組合中（除混合床外）陽(yáng)樹(shù)脂床需排在首位，不可顛倒。因?yàn)樗泻袎A土金屬離子（Ca2+、Mg2+）如不首先經(jīng)過(guò)陽(yáng)樹(shù)脂床而進(jìn)入陰樹(shù)脂后，陰樹(shù)脂與水中陰離子進(jìn)行交換，交換下來(lái)的OH－就與堿土金屬離子生成沉淀包在陰樹(shù)脂外面，而影響交換能力。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（1）離子交換法樹(shù)脂的再生:當(dāng)離子交換樹(shù)脂交換一定量的水后，樹(shù)脂分子上可交換的H

＋、OH－逐漸減少，交換能力下降，出現(xiàn)交換水質(zhì)量不合格，此時(shí)通稱為樹(shù)脂失效或老化。此時(shí)就要再生。樹(shù)脂的再生，即利用酸、堿溶液中的H＋、OH－離子分別與失活了的樹(shù)脂相作用，將所吸附的陰、陽(yáng)離子置換下來(lái)。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（2）電滲析法：是在外加電場(chǎng)作用下，利用離子定向遷移及交換膜的選擇透過(guò)性而設(shè)計(jì)，由于陽(yáng)膜荷負(fù)電，排斥陰離子，允許溶液中的陽(yáng)離子通過(guò)，并使其向陰極運(yùn)動(dòng)；而陰膜荷正電，排斥陽(yáng)離子，允許陰離子通過(guò)，并使其向陽(yáng)極運(yùn)動(dòng)，這樣陰陽(yáng)離子膜隔室內(nèi)水中的離子逐漸減少而達(dá)到去離子的效果。當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L時(shí)，離子交換法不宜制純化水，但可采用電滲析法處理。較離子交換法經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（100萬(wàn)Ωcm），常用于離子交換前的水處理。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備負(fù)極陽(yáng)離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+——+++————++鹽水任務(wù)二

制藥用水電滲析器工作原理示意圖

電滲析器工作原理示意圖3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（3）反滲透法：用一個(gè)半透膜將U形管內(nèi)的純水與鹽水隔開(kāi)，則純水就透過(guò)半透膜擴(kuò)散到鹽溶液一側(cè)，這就是滲透過(guò)程。

兩側(cè)液柱產(chǎn)生的高度差，即表示此鹽溶液所具有的滲透壓。但若在滲透開(kāi)始時(shí)就在鹽溶液一側(cè)施加一個(gè)大于此鹽溶液滲透壓的力，則鹽溶液中的水將向純水一側(cè)滲透，結(jié)果水就從鹽溶液中分離出來(lái)，這一過(guò)程就稱作反滲透。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水反滲透基本原理示意圖

反滲透基本原理示意圖3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（3）反滲透法反滲透的基本原理：在U形管用一個(gè)半透膜將純水和鹽水隔開(kāi)，則純水就透過(guò)半透膜擴(kuò)散到鹽溶液一側(cè)，此過(guò)程即為滲透；兩側(cè)液柱的高度差表示此鹽所具有的滲透壓。如果用高于此滲透壓的壓力作用于鹽溶液一側(cè)，則鹽溶液中的水將向純水一側(cè)滲透，結(jié)果導(dǎo)致水從鹽溶液中分離出來(lái)，此過(guò)程與滲透相反，故稱為反滲透。反滲透過(guò)程中必須借助于性能適宜的反滲透膜，常用的反滲透膜有美國(guó)陶氏膜和海德隆膜等。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水反滲透法的特點(diǎn)

a.除鹽、除熱原效率高。通過(guò)二級(jí)反滲透系統(tǒng)可徹底除去無(wú)機(jī)離子、有機(jī)物、細(xì)菌、熱原、病毒等，完全達(dá)到注射用水的要求；b.制水過(guò)程為常溫操作，對(duì)設(shè)備不會(huì)腐蝕，也不會(huì)結(jié)垢；c.反滲透法制水設(shè)備體積小，操作簡(jiǎn)單、單位體積產(chǎn)水量大；d.反滲透法制水設(shè)備及操作工藝簡(jiǎn)單，能源消耗低；e.對(duì)原水質(zhì)量要求較高。（3）反滲透法反滲透法制備純化水的流程：進(jìn)水→膜過(guò)濾（5μm）→一級(jí)泵→一級(jí)滲透器→二級(jí)泵→二級(jí)滲透器→純水。進(jìn)入滲透器的原水可用離子交換、過(guò)濾等方法處理。只要原水質(zhì)量較好，此種裝置可較長(zhǎng)期地使用，必要時(shí)可定期消毒。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（3）反滲透法

知識(shí)鏈接反滲透法除去水中熱原的機(jī)制：反滲透法制備純化水，必須借助于性能適宜的反滲透膜。反滲透膜的孔徑小于10×10-10m，而熱原直徑一般為（10~500）×10-10m，所以反滲法能除去水中的各種熱原。3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水反滲透法制備純化水工藝流程圖（3）

反滲透法3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（4）純化水的質(zhì)量控制：純化水制備過(guò)程中的控制質(zhì)量點(diǎn)主要有水源應(yīng)符合國(guó)家飲用水標(biāo)準(zhǔn)水源過(guò)濾后：SDI15<4、濁度<0.2、鐵<0.1mg/L、氯<0.1mg/L反滲透淡水：電導(dǎo)率<2.0μg/cm2、脫鹽率>85%純化水的儲(chǔ)存時(shí)間不得超過(guò)24小時(shí)比電阻應(yīng)每?jī)尚r(shí)檢查1次，其他項(xiàng)目應(yīng)每周檢查1次定時(shí)清洗多介質(zhì)過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器過(guò)濾器壓力降大于0.1MPa時(shí)要更換定期對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行在線消毒3.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備任務(wù)二

制藥用水注射用水是指不含熱原，專供注射的重蒸餾水和高純水。注射用水與純化水的區(qū)別就在于無(wú)熱原。注射用水再經(jīng)滅菌得滅菌注射用水，作為粉針的溶劑或注射劑的稀釋劑。4.

注射用水的常用制備設(shè)備注射用水制備可以用蒸餾法和反滲透法。2015年版《中國(guó)藥典》只收載蒸餾法。蒸餾法是采用蒸餾水器來(lái)制備注射用水，蒸餾水器形式很多，但基本結(jié)構(gòu)相相似，一般由蒸發(fā)鍋、隔膜器和冷凝器組成。生產(chǎn)中常用的蒸餾水器有多種，主要包括塔式蒸餾水器、多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器。

目前多采用多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器，下面主要介紹這兩種。任務(wù)二

制藥用水（1）多效蒸餾水器：多效蒸餾水器是近年國(guó)內(nèi)廣泛用來(lái)制備注射用水的重要設(shè)備，具有耗能低、產(chǎn)量高、水質(zhì)優(yōu)及自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn)。其主要結(jié)構(gòu)由圓柱形蒸餾塔、冷凝器及一些控制元件組成。多效蒸餾水器的效數(shù)不同，但工作原理相同。4.

注射用水的常用制備設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（1）多效蒸餾水器：以三效蒸餾水器為例來(lái)介紹多效蒸餾水器的工作原理，見(jiàn)下圖。一效塔內(nèi)純化水經(jīng)高壓三效蒸汽加熱（溫度可達(dá)130℃）而蒸發(fā)，蒸汽經(jīng)隔沫裝置作為熱源進(jìn)入二效塔加熱室，二效塔內(nèi)的純化水被加熱產(chǎn)生的蒸汽作為三效塔的熱源進(jìn)入塔內(nèi)加熱純化水，二效塔、三效塔的加熱蒸汽被冷凝后生成的蒸餾水和三效塔內(nèi)的蒸汽冷凝后蒸餾水匯集于收集器而成為注射用水。4.

注射用水的常用制備設(shè)備任務(wù)二

制藥用水三效蒸餾水器工作原理示意圖

三效蒸餾水器工作原理示意圖4.

注射用水的常用制備設(shè)備任務(wù)二

制藥用水（2）氣壓式蒸餾水器：氣壓式蒸餾水器是利用動(dòng)力對(duì)二次蒸汽進(jìn)行壓縮、循環(huán)蒸發(fā)而制備注射用水的設(shè)備，主要由自動(dòng)進(jìn)水器、熱交換器、加熱室、蒸發(fā)室、冷凝器及蒸氣壓縮機(jī)等組成。

工作原理：將進(jìn)料水加熱汽化產(chǎn)生二次蒸汽；把二次蒸汽經(jīng)壓縮機(jī)壓縮成過(guò)熱蒸汽，其壓強(qiáng)、溫度同時(shí)升高；使過(guò)熱蒸汽通過(guò)管壁與進(jìn)水進(jìn)行熱交換，使進(jìn)水蒸發(fā)而過(guò)熱蒸汽被冷凝成冷凝液，此冷凝液就是所制備的注射用水。氣壓式蒸餾水器具有多效蒸餾水器的優(yōu)點(diǎn)，且不需冷卻水，但電能消耗大。

4.

注射用水的常用制備設(shè)備任務(wù)二

制藥用水

注射用水為無(wú)色、無(wú)臭、無(wú)味的澄明液體。在2015年版《中國(guó)藥典》中其檢查項(xiàng)目除氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬等按純化水檢查應(yīng)符合規(guī)定外，還規(guī)定pH應(yīng)為5.0~7.0、細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)小于0.25EU/ml、氨含量不超過(guò)0.00002%等。4.

注射用水的質(zhì)量控制任務(wù)二

制藥用水

為了保證注射用水的質(zhì)量，注射用水的儲(chǔ)存要求有：注射用水的儲(chǔ)存應(yīng)能防止微生物的滋生和污染儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器2010年修訂