臨床試驗(yàn)概述

臨床試驗(yàn)概述

為何要做臨床試驗(yàn)？為何進(jìn)行臨床試驗(yàn)？

歷史教訓(xùn)

安全性和有效性評(píng)價(jià)的需要3與藥物研發(fā)有關(guān)的組織和機(jī)構(gòu)與制藥有關(guān)的一些國際組織FDAICHEMEACFDADIA4與藥物研發(fā)有關(guān)的組織和機(jī)構(gòu)FDAFoodandDrugAdministration,美國食品藥品監(jiān)督管理局5/RegulatoryInformation/Guidances/ucm122046.htm6

100年前的美國潑灑硫酸銅使蔬菜看起來更鮮嫩草莓醬是沒有一點(diǎn)果肉的蘋果皮加上葡萄糖制成的為節(jié)省面粉，竟然在原料中加入粉筆末、塵土和融水石膏在紅糖里摻碾碎的虱子（表面看起來很像紅糖）橄欖油實(shí)際上是棉籽油……71898年美西戰(zhàn)爭時(shí)期，美國政府組織騎兵隊(duì)奔赴古巴，結(jié)果，戰(zhàn)爭沒有讓士兵倒下多少，國內(nèi)供應(yīng)的變質(zhì)肉罐頭，卻“成功”地讓數(shù)千名美國士兵病倒！1899年，美國陸軍總司令邁爾斯將軍（GeneralNelsonAppletonMiles）就此向聯(lián)邦政府提出抗議，聲稱這些牛肉罐頭比敵人的子彈殺死的士兵還多！1905年，記者厄普頓·辛克萊（UptonSinclair）潛入芝加哥一家大型肉制品廠，看到場景讓人震驚：“壞了的豬肉，被搓上蘇打粉去除酸臭味；毒死的老鼠被一同鏟進(jìn)香腸攪拌機(jī)；洗過手的水被配制成調(diào)料；工人們?cè)谌馍献邅碜呷?，隨地吐痰，播下成億的肺核細(xì)菌……”一個(gè)讓人憤怒的年代哈維·威利（HarveyW.Wiley，1844年10月30日~1930年6月30日），被稱為“純凈食品藥品法之父”，他創(chuàng)立的機(jī)構(gòu)，后來演變成美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）逝世26年之后，美國政府特地發(fā)郵票紀(jì)念他國會(huì)在1906年通過純凈食品與藥品法。1911年美國最高法院判決，純凈食品與藥品法只禁止藥品不能含有不實(shí)或誤導(dǎo)的成分，但是并不禁止成分真實(shí)的藥品做虛假的療效說明。1933年，從農(nóng)業(yè)部化學(xué)局演變而來的食品藥品管理局(FDA)建議國會(huì)全面修訂已過時(shí)的1906年法案。但是新法案的通過卻是由一場悲劇促成的。91937年，田納西州的一家藥廠推出一種磺胺類兒科新藥“萬靈丹磺胺”，里面含有有毒的抗凍溶劑二甘醇，毒死了107人，其中許多是兒童。1938年國會(huì)通過新法案。1961年，歐洲發(fā)現(xiàn)用于治療妊娠反應(yīng)的安眠藥“反應(yīng)?！睂?dǎo)致數(shù)千名新生兒畸形。10此前這種藥物曾在美國申請(qǐng)上市，但是FDA的官員弗蘭西斯·凱爾西因?qū)ζ浒踩杂幸蓱]，頂住藥廠的壓力拖著沒有批，避免成千上萬的畸形嬰兒在美國誕生。11凱爾西成了美國英雄，F(xiàn)DA的威望也隨之大增。第二年，美國國會(huì)通過克法佛－哈里斯藥品修正案，授予FDA更大的權(quán)力要求新藥在上市之前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗(yàn)，向FDA提供藥物副作用和中長期毒性的數(shù)據(jù)，同時(shí)還必須向FDA證明該藥物確實(shí)具有療效。12如果沒有FDA，這個(gè)世界上不知道有多少人會(huì)被假藥害死。

13如果沒有FDA，這個(gè)世界上不知道有多少人會(huì)被新藥治愈。兼具天使和魔鬼面孔的FDA，……

與藥物研發(fā)有關(guān)的組織和機(jī)構(gòu)ICHInternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse人用藥物注冊(cè)研究國際協(xié)調(diào)會(huì)議ICH指南與藥物研發(fā)有關(guān)的組織和機(jī)構(gòu)EMA,EMEAEuropeanMedicinesAgency,歐洲藥物管理局EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts,歐洲藥物檢驗(yàn)局

16http://www.ema.europa.eu/ema/

與藥物研發(fā)有關(guān)的組織和機(jī)構(gòu)CFDA(ChinaFoodandDrugAdministration)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局17一、概述1998年以前，衛(wèi)生部藥政局1998年:SDA(StateDrugAdministration),

國家藥品監(jiān)督管理局2003年:SFDAStateFoodandDrugAdministration

國家食品藥品監(jiān)督管理局2013年：CFDA

ChinaFoodandDrugAdministration

國家食品藥品監(jiān)督管理總局與藥物研發(fā)有關(guān)的組織和機(jī)構(gòu)DIADurgInformationAssociation,國際藥物信息學(xué)會(huì)/新藥臨床試驗(yàn)的法律、法規(guī)GLP

(GoodLaboratorialPractice)

藥品臨床前研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice)

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManufacturePractice)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP

(GoodAgriculturePractice)

中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP

(GoodSupplyPractice)

藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范

有關(guān)藥品管理規(guī)范GxP花費(fèi)10億元美金藥物發(fā)現(xiàn)臨床前研究（5-6年）臨床研究（5-7年）上市5000個(gè)10個(gè)1個(gè)新藥研發(fā)特點(diǎn):費(fèi)用大，投入高，時(shí)間長250個(gè)新藥研發(fā)程序藥物研發(fā)淘汰的原因23

新藥研發(fā)的步驟臨床前試驗(yàn)上市銷售注冊(cè)

平均研發(fā)周期：10-15年平均研發(fā)投資:5–10億美元I期II期A/BIII期新藥發(fā)現(xiàn)附錄臨床試驗(yàn)例數(shù)時(shí)間目的成功比例I期20~80幾個(gè)月初步的安全性和耐受性,確定人體代謝機(jī)制和藥學(xué)行為45%II期幾百幾個(gè)月到2年確定藥物有效性，短期副作用及風(fēng)險(xiǎn)30%III期幾百~幾千1~4年確證性試驗(yàn)（擴(kuò)大樣本試驗(yàn)）證明藥物的有效性及安全性5~10%平均10-20個(gè)候選藥物中的1個(gè)最終被批準(zhǔn)上市新藥臨床試驗(yàn)的分期醫(yī)療器械醫(yī)療器械定義定義

直接或間接用于人體的儀器、設(shè)備、器具、體外診斷試劑及校準(zhǔn)物、材料以及其他類似或者相關(guān)的物品，包括所需要的計(jì)算機(jī)軟件效果

主要通過物理等方式獲得，不是通過藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝的方式獲得，或者雖然有這些方式參與但是只起輔助作用醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別臨床治療：根據(jù)每位患者的具體情況對(duì)癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好臨床試驗(yàn)是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個(gè)共同遵循的試驗(yàn)方案，對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異29ClinicalTrialProcessInvestigatorDataEntryClerkCRACRADatabaseDesignerStudyProtocolCRFQueryQueryCoderCRFStudyDesignStudyProgressDatabaseDataManagerStatisticianStatisticalReportClinicalReportTimelineActivityInstructionsWorkinsmallgroupstocorrectlyorderthemajorstagesandmilestonesonyourposter15minutes答案其他關(guān)鍵點(diǎn)計(jì)劃內(nèi)關(guān)鍵點(diǎn)關(guān)鍵步驟準(zhǔn)備方案大綱研究計(jì)劃階段方案大綱被批準(zhǔn)方案設(shè)計(jì)階段方案被批準(zhǔn)內(nèi)部方案呈遞階段向監(jiān)管當(dāng)局和倫理遞交的最終方案外部批準(zhǔn)階段最初的監(jiān)管當(dāng)局和倫理的批準(zhǔn)啟動(dòng)階段第一個(gè)病人入選入選階段最后一個(gè)病人入選治療完成階段最終數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定階段形成最終的數(shù)據(jù)庫分析階段計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)分析完成報(bào)告定稿階段報(bào)告被批準(zhǔn)歸檔和結(jié)束階段研究結(jié)束和歸檔

產(chǎn)品獲批上市

安全性&有效性樣本和總體總體樣本基于樣本資料的推論對(duì)總體規(guī)律的推斷例：所有肝癌病人例：在一個(gè)臨床試驗(yàn)中90例肝癌病人例：試驗(yàn)器械提高了試驗(yàn)組肝癌病人的生存率試驗(yàn)器械提高所有肝癌病人的生存率

生物統(tǒng)計(jì)：確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、試驗(yàn)結(jié)果可靠統(tǒng)計(jì)在臨床試驗(yàn)中的作用由具有臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的、專業(yè)資質(zhì)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)人員負(fù)責(zé)（生物統(tǒng)計(jì)/試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)家）全程參與臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析）統(tǒng)計(jì)在臨床試驗(yàn)中的作用

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)

應(yīng)考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)問題？試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題研究方案研究假設(shè)研究設(shè)計(jì)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）對(duì)照組的選擇及對(duì)照方式偏倚的控制措施（隨機(jī)、盲法）多重性問題缺失值處理試驗(yàn)例數(shù)（樣本量）檢驗(yàn)效能（把握度）

臨床試驗(yàn)方案

主要內(nèi)容研究目的、研究假設(shè)、主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)方法、樣本量計(jì)算依據(jù)、具體實(shí)施過程、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)分析方法）

倫理委員會(huì)批準(zhǔn)？研究假設(shè)優(yōu)效性試驗(yàn)(Superiority）非劣效試驗(yàn)

（Non-Inferioritytrial）優(yōu)效性設(shè)計(jì)(Superiority）經(jīng)典臨床研究目的，證明新藥物/醫(yī)療器械/治療方法，優(yōu)于陽性藥物（安慰劑）/醫(yī)療器械/標(biāo)準(zhǔn)治療方法評(píng)價(jià)方法P值可信區(qū)間法：表示總體均數(shù)或率的變化范圍

（ConfidenceInterval,CI）95%CIs:出錯(cuò)的概率5%

例：有效率：80%（95%CI:68%-87%）優(yōu)效性設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)方法高優(yōu)指標(biāo)（有效率）組間療效差（T-C）的95%CI的下限>0低優(yōu)指標(biāo)（事件發(fā)生率）組間療效差（T-C）的95%CI的上限<0優(yōu)效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法—率差

優(yōu)效NullAlternativeHoH1

InferiorSuperior0

T-C（率比：瞬時(shí)風(fēng)險(xiǎn)比（HR）、比數(shù)比(OR)一般為低優(yōu)指標(biāo)試驗(yàn)組與對(duì)照組發(fā)生事件風(fēng)險(xiǎn)（T/C）的95%CI的上限<1優(yōu)效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法—率比0優(yōu)效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法（HR，低優(yōu)指標(biāo)）優(yōu)效成立ORT/C

優(yōu)效不成立95%CI上限點(diǎn)估計(jì)148代文?顯著降低未服用過ACEI的

心衰患者聯(lián)合死亡率和發(fā)病率Maggionietal.JACC2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月無事件概率（%）代文組安慰劑組44%RRR366例HR=0.56;95%Cl:0.39-0.81p<0.001評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的基礎(chǔ)上,加用纈沙坦對(duì)心衰患者心血管發(fā)病率、死亡率和生活質(zhì)量的長期影響優(yōu)效設(shè)計(jì)難度巨大驗(yàn)證優(yōu)效的難度較大

—

安慰劑對(duì)照研究不符合倫理/不可行

—

技術(shù)上沒有新突破,與非常有效的藥物對(duì)照，療效差異很小非劣效試驗(yàn)

（Non-Inferioritytrial）陽性藥物對(duì)照臨床試驗(yàn)T可以比C差一些，但不能差太多（臨床可以忽略不計(jì)）差別：非劣效界值（

，margin）驗(yàn)證：試驗(yàn)藥物/器械療效不劣于某種已知的有效藥物/器械（同樣有效）非劣效研究考慮非劣效設(shè)計(jì)：新治療在下列幾方面比現(xiàn)有的有效治療具有更多優(yōu)勢安全性提高/副作用更少耐受性更好使用方便更便宜“me-too”

藥物，屬于療效明確的某類藥物非劣效試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法高優(yōu)指標(biāo)兩組療效差/風(fēng)險(xiǎn)比的95%可信區(qū)間下限>-M低優(yōu)指標(biāo)兩組療效差/風(fēng)險(xiǎn)比的95%可信區(qū)間上限<M非劣效NullAlternativeHoH1

InferiorNoninferior

-δ0

T-Cδ：臨床認(rèn)可的非劣效界值非劣效研究主要終點(diǎn)事件(心血管死亡,非致死性心肌梗死,非致死性卒中)事件,數(shù).

(%)安慰劑:

316(11.8)阿格列汀:

305(11.3)主要終點(diǎn)累積發(fā)生率%月安慰劑(n):2679229918911375805286阿格列汀(n):2701231618991394821296*Usingalpha=0.01.風(fēng)險(xiǎn)比,0.96(*單側(cè)重復(fù)置信區(qū)間限,1.16)是否有對(duì)照？一個(gè)好的臨床試驗(yàn)應(yīng)該設(shè)置對(duì)照組將可評(píng)價(jià)偏倚降到最低以便可以清楚、客觀的評(píng)價(jià)器械的療效通過癥狀評(píng)分和最大尿流率評(píng)價(jià)的有效率

安慰劑與三個(gè)劑量組統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有明顯差異藥物劑量患者改善比例癥狀評(píng)分>3最大尿流率>3mL/s安慰劑

41/92(45%)21/92(23%)10mg36/89(40%)25/88(28%)30mg38/85(45%)17/82(21%)60mg36/85(42%)20/80(25%)對(duì)照的選擇對(duì)照人群

-對(duì)照人群應(yīng)與研究人群在重要的患者特征和影響因素上是可比的

-除了使用的器械不同外，其它方面應(yīng)盡可能相同（基線均衡）對(duì)照方式—平行對(duì)照平行對(duì)照（最常見）試驗(yàn)組與對(duì)照組同時(shí)開始、同時(shí)結(jié)束，兩組受試者在試驗(yàn)中處于相同的條件，唯一的不同點(diǎn)是各組所使用的器械不同器械1器械2AB

入組試驗(yàn)終點(diǎn)AB器械1器械1器械2器械2對(duì)照方式—交叉對(duì)照

洗脫期試驗(yàn)終點(diǎn)洗脫期的確立原則：沒有第一次治療的殘余效果對(duì)照方式—?dú)v史對(duì)照

現(xiàn)在

前瞻性臨床試驗(yàn)過去研究

將來

過去歷史對(duì)照

一組患有相同疾病的、非同時(shí)進(jìn)行同類器械治療的患者（文獻(xiàn)/原始數(shù)據(jù)對(duì)照）

對(duì)照方式—?dú)v史對(duì)照選擇歷史對(duì)照的原因

-節(jié)約經(jīng)費(fèi)

-縮短臨床試驗(yàn)實(shí)施時(shí)間

-對(duì)照試驗(yàn)的可行性

歷史對(duì)照的不足歷史對(duì)照是最難保證研究人群具有可比性的尤其當(dāng)研究人群與對(duì)照人群存在

-研究時(shí)間、地點(diǎn)嚴(yán)重不同

-研究者的治療水平不同

-病人的營養(yǎng)狀況、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平不同

-人種不同很可能將療效的差異錯(cuò)誤的歸功于干預(yù)的效果對(duì)照方式無同類產(chǎn)品？

-與其它治療手段進(jìn)行比較（平行對(duì)照）對(duì)照方式平行對(duì)照（最簡單、最常用）交叉對(duì)照（注意洗脫期效應(yīng)）自身前后對(duì)照（最好不用）-無法區(qū)分是干預(yù)的效果，還是疾病自愈的效果-即使有效，仍無法定位所研究藥物的療效歷史對(duì)照（最好不用，不可比）

控制偏倚的重要措施—隨機(jī)

隨機(jī)對(duì)照臨床研究？良好設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)永遠(yuǎn)是金標(biāo)準(zhǔn)-提供比其他任何試驗(yàn)都要高的數(shù)據(jù)質(zhì)量-降低治療偏倚治療的效果是由所研究產(chǎn)品產(chǎn)生的,而不是由于疾病自愈、人為因素或其它治療手段產(chǎn)生的符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的受試著治療組對(duì)照組隨機(jī)分配*結(jié)果A結(jié)果B現(xiàn)在將來

控制偏倚的重要措施—隨機(jī)隨機(jī)過程：病人分到治療或?qū)φ战M的機(jī)會(huì)均等隨機(jī)前病人不知道自己將要進(jìn)入哪一組（分組的不可預(yù)測性）控制偏倚的重要措施—隨機(jī)隨機(jī)：試驗(yàn)用器械根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用器械編號(hào)的順序入組，不得隨意變動(dòng)，否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果病人順序隨機(jī)號(hào)

1001（治療）

2002（治療）

3003（對(duì)照）

....

傳統(tǒng)信封隨機(jī)流程篩選Exp.Ctl.1,符合入選排除條件的受試者2,各中心分別順序取用隨機(jī)信封獲得分組結(jié)果預(yù)先分配號(hào)段中心1:001-020,中心2:021-036,……01中心EC001003004…020002005006…01902中心EC022025027…034021023024…03603中心EC037038042…047039040041…04804中心EC049051053…059050052055…060信封隨機(jī)流程信封隨機(jī)的問題？控制偏倚的重要措施—隨機(jī)推薦中央隨機(jī)系統(tǒng)（互聯(lián)網(wǎng)、電話,……）控制偏倚的重要措施—盲法研究者偏倚研究者有意或潛意識(shí)地喜歡某一組、或研究者知道那一組是治療組時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)研究者偏倚（選擇偏倚）結(jié)果：更頻繁地關(guān)注治療組，將病人有選擇的放在治療組控制偏倚的重要措施—盲法可評(píng)價(jià)偏倚評(píng)價(jià)療效的人有意或無意地掩蓋某一組的弱點(diǎn)，而傾向于另一組主觀性研究或生活質(zhì)量研究，其終點(diǎn)就非常容易受這種偏性的影響

控制偏倚的重要措施—盲法安慰器械（偽）效應(yīng)病人處于一個(gè)已知的非活性治療模式、但他/她相信自己正在進(jìn)行有效的治療，并隨后報(bào)告癥狀有所改善控制偏倚的重要措施—盲法防范上述潛在的偏性——盲法設(shè)盲——給治療編碼編碼表保存——不參與臨床治療人員接盲——統(tǒng)計(jì)分析完成后設(shè)盲程度：取決于潛在偏性的強(qiáng)度和嚴(yán)重性Blinding/MaskingOpen-labelSingle-blindDouble-blindDouble-dummyInvestigationalDrugGroupInvestigationaldrugPlaceboActiveControlGroupActivecontrolPlacebo醫(yī)療器械

臨床試驗(yàn)設(shè)盲？盲法實(shí)施的困難醫(yī)療器械的特殊性倫理或可操作性考慮很難或不可能盲病人或研究者額外手段使得偏性降到最小控制偏倚的重要措施—盲法

第三方盲法：限制療效評(píng)價(jià)者，而病人和研究者均知道那一組是治療組（閱讀醫(yī)學(xué)影像人員）樣本量樣本量計(jì)算依據(jù)？方案中是否有樣本量計(jì)算依據(jù)？P>0.05：

-兩組器械確實(shí)無差異（實(shí)質(zhì)等同）

-檢驗(yàn)效能不夠（病例數(shù)太少）樣本量估計(jì)的基本要素?zé)o效假設(shè)H0(非劣效、優(yōu)效、等效)基于無效假設(shè)中的結(jié)果變量(連續(xù)、離散)對(duì)照組主要療效/安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的效應(yīng)（文獻(xiàn)）與對(duì)照器械相比，估計(jì)合理的組間治療差異(

)，由臨床專家估計(jì)顯著性水平（）檢驗(yàn)效能(1-)單、雙側(cè)檢驗(yàn)非劣效界值的確定由臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同確定兩均數(shù)比較時(shí)，通常為對(duì)照組均數(shù)的1/3至1/2兩率比較時(shí)，不得超過對(duì)照組有效率的10%應(yīng)提供選擇某△值的理由顯著性水平

按照慣例，顯著性水平：

-0.05（雙側(cè)）

-0.025（單側(cè)）若重復(fù)100次同樣的試驗(yàn)，將有95%的可能性，總體參數(shù)落在95%置信區(qū)間里檢驗(yàn)效能（power）檢驗(yàn)效能（把握度）將差異正確檢出的能力把握度不得低于80%

主要療效指標(biāo)—定性（簡化）優(yōu)效/非劣效等效

：有臨床意義的率差（由研究者、臨床醫(yī)生確定）注：優(yōu)效性試驗(yàn)時(shí)，=0

單組試驗(yàn)時(shí)，pc為一目標(biāo)概率

(Z

+Z

)2[Pc(1-Pc)+PT(1-PT)]

[Δ-（PT-PC）]2

(Z

+Z

/2)2

[Pc(1-Pc)+PT(1-PT)][Δ-（PT-PC）]2

n=n=兩率相同主要療效指標(biāo)—定量優(yōu)效/非劣效等效

：兩組合并標(biāo)準(zhǔn)差

：有臨床意義的差值（由研究者、臨床醫(yī)生確定）注：優(yōu)效性試驗(yàn)時(shí)，=0；單組試驗(yàn)時(shí)，μC為一目標(biāo)值

2(Z

+Z

)2

2

[Δ-(μT-μC)]2

2(Z

+Z/2)2

2

[Δ-(μT-μC)]2n=n=兩值相同(Z

+Z

)2值表

(第II類錯(cuò)誤概率)第I類錯(cuò)誤概率0.050.10.20.5

0.1010.88.66.22.7

0.0513.010.57.93.8

0.0215.813.010.05.4

0.0117.81