肺癌基礎(chǔ)知識(shí) 醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)課學(xué)習(xí)資料

抗病毒藥物耐藥與影響因素核苷（酸）類(lèi)藥物抗病毒原理FungKF&LokASF.NatClin

Pract

Gastroenterol

Hepatol2004;1:90–97SeegerC&MasonWS.MicrobiolMolBioRev2000;64:51–68核心蛋白表面蛋白感染的HBV病毒體HBVcccDNAHBVRNA細(xì)胞核

HBVDNA肝細(xì)胞

HBV多聚酶病毒蛋白新HBV病毒體HBV多聚酶逆轉(zhuǎn)錄和聚合包裝核苷類(lèi)抗病毒藥物抗病毒耐藥的定義基因型耐藥：檢測(cè)到HBV多聚酶突變顯示對(duì)治療的敏感 性下降表型耐藥：

體外試驗(yàn)確認(rèn)突變導(dǎo)致對(duì)治療敏感性下降病毒學(xué)突破：達(dá)到初始應(yīng)答后，確定血清HBVDNA比治 療最低值上升>1log10病毒學(xué)反彈：達(dá)到初始應(yīng)答后，HBVDNA升高至>20,000 IU/mL或超過(guò)治療前水平生化學(xué)突破：達(dá)到初始應(yīng)答后確定治療中的血清ALT異常Lok,etal.Hepatology.2007;45(2):507-539耐藥的臨床結(jié)果Adapted

from:NafaS,etal.Hepatology2000;32:1078–1088-600-500-400-300-200-1000HBVDNAlog10

拷貝/毫升()ALT(U/l)()月ALT

18306240364212DNA

876543抗病毒治療出現(xiàn)病毒變異野生株耐藥株耐藥的危害HBV耐藥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果減少或抵消抗病毒藥物的療效，縮短病情有效控制的時(shí)間HBVDNA反彈ALT反彈肝組織學(xué)損傷進(jìn)展病情惡化后續(xù)藥物療效降低或無(wú)效（由于交叉耐藥的存在）突變可以在cccDNA中被長(zhǎng)期保存，長(zhǎng)久影響抗病毒藥物的選擇耐藥病毒株的傳播可能導(dǎo)致嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題拉米夫定耐藥突變

導(dǎo)致治療療效下降和患者預(yù)后差A(yù)dapted

from

Liaw.Semin

LiverDis2005;25:40–47;Liawetal.NEngJMed2004;351:1521–1531野生型（n=221）隨機(jī)抽樣后的時(shí)間（月）0510152025061218243036疾病進(jìn)展的患者比例（%）安慰劑（n=215）5%21%M204I/V突變（n=209,49%）13%拉米夫定治療肝硬化

耐藥的形成抵消了部分臨床益處Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.P＜0.001P＞0.05<反彈（HBVDNA）>5log10拷貝/毫升7/84/82/87/84/82/80102030405060708090100ALT>2xULN肝臟失代償患者比例（%）耐藥可導(dǎo)致治療過(guò)程中病毒反彈8名患者相繼產(chǎn)生阿德福韋耐藥突變病毒：Fungetal.JHepatol2005;43:937–43拉米夫定耐藥后臨床治療選擇

改用博路定療效治療核苷初治與拉米夫定失效患者48周，HBVDNA較基線(xiàn)下降平均幅度分別是6.9log和5.1log（博路定III期臨床研究結(jié)果）費(fèi)用高：劑量1mg，是初治患者的2倍繼續(xù)使用拉米夫定再加上阿徳福韋費(fèi)用高，降病毒療效相當(dāng)于阿德福韋療效MDR（Multi-DrugResistance多重耐藥）改用博路定加阿徳福韋費(fèi)用高拉米夫定耐藥后后續(xù)的藥物耐藥

發(fā)生率增高

HadziyannisS,etal.Hepatology2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);LeeY-S,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):578A(Abstract972);LeeCH,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):593A–594A(Abstract1009);FungSK,etal.JHepatol2006;44:283–290;andColonnoR,etal.Hepatology2005;42(suppl1):573A–574A(Abstract962)耐藥置換發(fā)生率(%)療程（年）阿德福韋博路定阿德福韋阿德福韋核苷類(lèi)藥物治療拉米夫定耐藥患者的基因型耐藥發(fā)生率影響耐藥的因素影響耐藥產(chǎn)生的因素病毒復(fù)制水平對(duì)抗藥效所需要的置換位點(diǎn)的數(shù)目突變對(duì)病毒生存率的影響抗病毒效果藥物暴露量Adatpedfrom:ZoulimF.AntivirRes2004;64:1–15.LocarniniS,etal.Antivir

Ther2004;9:679–693.

FungSK,LokAS.Antivir

Ther9:1013–1026.病毒藥物患者抗病毒治療史依從性免疫狀態(tài)變異在被感染細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期存在,如HBVcccDNA預(yù)防耐藥的主要因素“藥動(dòng)學(xué)屏障”“基因屏障”“適應(yīng)性”病毒生存率的影響藥動(dòng)學(xué)屏障藥物暴露量抑制病毒復(fù)制需要的藥物濃度2X100X需要置換的位點(diǎn)數(shù)目321藥動(dòng)學(xué)屏障藥物暴露量抑制病毒復(fù)制需要的藥物濃度2X100X預(yù)防耐藥的主要因素“藥動(dòng)學(xué)屏障”：抑制病毒復(fù)制的強(qiáng)度病毒復(fù)制被抑制到一定程度使新的突變無(wú)法產(chǎn)生抗病毒藥物越強(qiáng)效，HBVDNA水平越低

（以HBeAg+患者，治療1年為例的抗病毒療效模式圖）0246810HBVDNA(log10copies/mL)1000300恩替卡韋拉米夫定干擾素阿德福韋6.95.44.53.6請(qǐng)注意此處的數(shù)值并非直接對(duì)照EntecavirTrialAI463022MarcellinP,etal.,Adefovir

DipivoxilfortheTreatmentofHepatitisBeAntigen–PositiveChronicHepatitisB;NEnglJMed2003;348:808–816LauGetal.,PEGINTERFERONALFA-ZA(40KD)(PEGASYS

)MONOTHERAPYANDINCOMBINATIONWITHLAMIVUDINEISMOREEFFECTIVETHANLAMIVUDINEHEPATITISBRESULTSFROMALARGE,MULTINATIONALSTUDY;2004.Hepatol40(4,1);171A(4)HanSHetal.,RESULTSOFAONE-YEARINTERNATIONALPHASEIIBTRIALOFLDT,ANDLDTPLUSLAMIVUDINE,INPATIENTSWITHCHRONICHEPATITISB;2004JHepatol40(4,1);16

(5)JanssenHLAetal.,aloneorincombinationwithlamivudineforHBeAg-positivechronichepatitisB:arandomisedtrial;2005,Lancet365:123-29Pegylatedinterferonalfa-2bGlobeStudy109.4107.9107106.16.5替比夫定抗病毒藥物基因型耐藥檢測(cè)檢測(cè)方法靈敏度=在混合病毒株中能被檢測(cè)的最低水平特異性INNO-LiPAHBVDR2用于商業(yè)上≥5%只能檢測(cè)已知的置換如80,173,180204(拉米夫定)和181,236(阿德福韋)聚合酶鏈反應(yīng)–直接測(cè)序用于實(shí)驗(yàn)室研究≥15–50%可檢測(cè)已知的和新出現(xiàn)的耐藥置換Adaptedfrom:SablonE&ShapiroF.IntJMedSci

2005;2:8–16

LokASF,etal.

JClin

Microbiol2002;40:3729–3734AberleSW,etal.

JClin

Microbiol2001;39:1972–1974選擇能力與抑制能力藥動(dòng)學(xué)屏障藥物暴露量抑制病毒復(fù)制需要的藥物濃度2X100X預(yù)防耐藥的主要因素“基因屏障”：耐藥所需要置換的位點(diǎn)數(shù)目耐藥所需要置換的位點(diǎn)數(shù)目越多越不容易出現(xiàn)耐藥需要置換的位點(diǎn)數(shù)目321USprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?andBaraclude?

FungSK,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)

LocarniniS,etal.

Antivir

Ther2004;9:679–693

TenneyDJ,etal.

AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507抗病毒藥物耐藥基因屏障204±

180236+/or181236+/or181?

恩替卡韋恩替卡韋治療拉米夫定耐藥患者拉米夫定替比夫定阿德福韋治療拉米夫定耐藥患者阿德福韋184or202or250野生株阿德福韋耐藥株恩替卡韋耐藥株拉米夫定耐藥株204±

180T184S202恩替卡韋耐藥(ETVr)M250or32+ILVCGIACFGILMSHBVRT

區(qū)耐藥置換YMDDfingerspalmthumbFCEDBAGDasJVirol2001;Stuyver

Hepatol2001;Bartholomeusz

Antivir

Ther2004;ColonnoHepatology2006;TenneyACC2004Telbivudine

Tablets’sLabelL180MM204V/I拉米夫定耐藥(LVDr)1A181A/T阿德福韋耐藥(ADVr)N236Tor1L180MM204I替比夫定耐藥(TBVr)1預(yù)防耐藥的主要因素“適應(yīng)性”：病毒的生存能力耐藥病毒株生存能力弱則臨床耐藥出現(xiàn)較晚病毒生存率的影響藥動(dòng)學(xué)屏障藥物暴露量抑制病毒復(fù)制需要的藥物濃度2X100