醫(yī)學資料 AIS靜脈溶栓后神經(jīng)功能惡化原因分析

AIS靜脈溶栓后神經(jīng)功能惡化原因分析---一例病例引發(fā)的思考男性66歲主訴：頭暈1小時，言語不利、右側(cè)肢體無力15分鐘來院。背景資料：高血壓病3年，最高150/90mmHg，口服施慧達2.5mg/日，血壓控制良好；吸煙20余年，2包/日；否認糖尿病、血脂異常等病史；發(fā)病前1周疑似TIA發(fā)作1次（右側(cè)肢體麻木并言語不利數(shù)分鐘）；母親患高血壓病。一、病例在坐車途中頭暈、出汗右側(cè)肢體無力，交流困難入院，血壓128/85，血糖6.3，NIHSS16,（凝視2失語3面癱2癱瘓8感覺1）頭顱CT回報靜脈用rt-PA治療NIHSS評分7分（失語1凝視2面癱2癱瘓2）介入造影造影結束，NIHSS評分3分（面癱1肢體1感覺1）癥狀加重17分（意識1凝視2失語3面癱2癱瘓8感覺1）10:2011:2011:3511:5912:2613:1313:3516:00DNT51分鐘入院-入鞘時間110分鐘8.1211：598.1213：35溶栓后第一個24小時血壓監(jiān)測頭顱MRI+DWI（8-1218：00）:左側(cè)顳枕葉、島葉、額頂葉及半卵圓中心多發(fā)梗死（急性期）頭顱DWI(8-1309：37):左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)腦梗死（急性期）（8-1309:00）查體：神志嗜睡，經(jīng)皮質(zhì)混合性失語，雙眼向左凝視，右側(cè)鼻唇溝淺，右側(cè)上肢肌力0級，下肢0-1級，右側(cè)巴氏征（+）。NIHSS評分：17分。血壓：146/82mmHg。頭顱MRI+DWI(8-14):左側(cè)顳枕葉、島葉、額頂葉、側(cè)腦室旁及半卵圓中心多發(fā)梗死（急性期），左側(cè)腦室旁及半卵圓中心病灶范圍較（8-13）擴大。（8-1409:00）神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯變化，NIHSS：17分。血壓：135/84mmHg輔助檢查(2016-8-12）急診：血細胞分析、肝腎功、電解質(zhì)、肌酶、肌鈣蛋白未見明顯異常；(2016-8-13)：D-2聚體910ng/ml;(2016-8-15)：空腹及餐后血糖、糖化血紅蛋白、血脂、甲功、同型半胱氨酸正常；

心臟超聲：1.左房擴大（37mm）;2.主動脈根部及升主動脈增寬；主動脈瓣、二尖瓣輕度關閉不全；EF64%。動態(tài)心電圖：1.竇性心律;2.偶發(fā)多源及連發(fā)房性早搏，其中1次短暫房速;3.偶發(fā)室性期前收縮（1次）;4.STV5-6有時異常改變。頸部血管超聲：雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜增厚伴斑塊；左側(cè)椎動脈優(yōu)勢

。TCD：左側(cè)大腦中動脈閉塞（8-12、8-14、8-25）

頭顱MRI+MRA+DWI（8-19）：左側(cè)顳枕葉、島葉、額頂葉、側(cè)腦室旁及半卵圓中心多發(fā)梗死（急性期），左側(cè)腦室旁及半卵圓中心病灶范圍較（8-14）略擴大。

8-1915：30DWI顯示病灶進一步擴大（8-1909:00）查體：神志清楚，混合性失語，雙眼向左凝視，右側(cè)鼻唇溝變淺，右側(cè)上肢肌力0級，下肢0-1級，右側(cè)巴氏征（+）。NIHSS評分：16分。血壓：142/78mmHg。DWI變化8-12至8-19號DWI病灶逐漸擴大NIHSS:17分NIHSS:17分NIHSS:17分NIHSS:16分2016-8-12(16:30)靜脈用藥：(加用)疏血通6mL

2016-8-12(12:26)rt-PA(67.5mg)口服藥物：立普妥80mg靜脈用藥：丁苯酞氯化鈉100mL

羥乙基淀粉500ml2016-8-13(9:00)阿司匹林腸溶片100mg

氯吡格雷片300mg（次日改為75mg）

立普妥80mg（1周后改為40mg）

靜脈用藥：羥乙基淀粉500ml

丹紅注射液20mL

丁苯酞氯化鈉100mL

診療經(jīng)過8月12日24小時總?cè)肓浚?713mL）臨床診斷：1.腦梗死（左側(cè)顳枕葉、島葉、額頂葉及半卵圓中心）動脈粥樣硬化型混合型（低灌注/栓子清除障礙+動脈-動脈栓塞）2.顱內(nèi)動脈粥樣硬化癥左側(cè)大腦中動脈狹窄(M1,重度)3.高血壓病2級極高危組二、靜脈rt-PA溶栓后早期神經(jīng)功能惡化機制早期神經(jīng)功能惡化（EarlyNeurologicalDeterioration，END）：指缺血性腦卒中24小時內(nèi)由于任何原因?qū)е碌纳窠?jīng)功能惡化?？蓞⒄盏臉藴视校杭幽么笞渲辛勘碓u分增加1分、斯堪的納維亞卒中量表評分增加2分、NIHSS評分增加2分或更多。目前應用最多的還是以NIHSS評分，其增加2分或更多定義為END。急性腦梗死早期神經(jīng)功能惡化原因包括：缺血性癥狀加重、腦水腫、梗死后出血轉(zhuǎn)化、癲癇發(fā)作、卒中復發(fā)、高熱、高血糖等。LancetNeurol2011;10:357–71靜脈溶栓治療是目前認為急性缺血性卒中最有效的治療，但在靜脈溶栓后24小時內(nèi)仍有約8.1-28.1%的患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（END），其中主要的原因包括2方面因素：1.血管因素：溶栓后血管再閉塞

大血管病變側(cè)枝循環(huán)差

低灌注/栓子清除障礙

內(nèi)囊后肢病變

過度灌注腦水腫腦出血

不同部位腦梗死半暗帶存活時間不同（mismatch）2.全身因素：血糖、血壓、酸堿平衡失調(diào)、發(fā)熱及肝腎功能不全等Stroke.2014;45:3527-3534.BackgroundandPurpose—Unstableclinicalcoursecharacterizesthefirst24hoursafterthrombolysisforanteriorcirculationstroke,includingearlyneurologicaldeterioration(END),asecondarycomplicationconsistentlypredictiveofpooroutcome.Apartfromstraightforwardcauses,suchasintracerebralhemorrhageandmalignantedema,themechanismofENDremainsunclearinthemajorityofcases(ENDunexplained).Basedonthecore/penumbramodel,wetestedthehypothesisthatENDunexplainediscausedbyinfarctgrowthbeyondtheinitialpenumbraandassessedtheassociatedvascularpatterns.前循環(huán)靜脈溶栓后病情加重可能由于出血轉(zhuǎn)化、腦水腫，但對于絕大多數(shù)早期神經(jīng)功能惡化的機制仍不清楚?；诙嗄Ｓ跋竦哪Ｐ停瑏碜C實早期不明原因神經(jīng)功能惡化是由于責任血管區(qū)梗死病灶擴大的假設。MechanismsofUnexplainedNeurologicalDeteriorationAfterIntravenousThrombolysis靜脈溶栓后不明原因神經(jīng)功能惡化的機制

Stroke.2014;45:3527-3534.Methods—Fromourdatabaseofconsecutivethrombolyzedpatients(n=309),weidentified10ENDunexplainedcaseswhohadundergonebothadmissionand24-hourMRI.These10caseswerecomparedwith30no-ENDcontrolsextractedfromthedatabaseblindedto24-hourdiffusion-weightedimagingtoindividuallymatchcases(3/case)accordingto4previouslyidentifiedclinicalandimagingvariables.方法：從接受靜脈溶栓治療的309例患者中納入10例不明原因早期神經(jīng)功能惡化的患者，他們均行早期DWI+PWI及溶栓后24小時DWI檢查。根據(jù)早期臨床癥狀及影像學改變進行病例對照研究（1:3），病例組10例，對照組30例（僅行溶栓后24小時DWI）。MechanismsofUnexplainedNeurologicalDeteriorationAfterIntravenousThrombolysis靜脈溶栓后不明原因神經(jīng)功能惡化的機制END--10例（早期DWI+PWI---DWI24h）N-END--30例（DWI24h）309例rt-PAStroke.2014;45:3527-3534.Results—Aspredicted,lesiongrowthbeyondinitialpenumbrawaspresentin9of10ENDunexplainedpatients(substantialin8)anditsvolumewassignificantlylargerincasesthancontrols(2P=0.047).AllENDunexplainedcaseshadproximalarterialocclusioninitially,ofwhichonly2hadrecanalizedat24hours.結果：正如假設一樣，10例患者中9例較最初梗死面積擴大，且與對照組相比梗死面積擴大有統(tǒng)計學意義。其中2/3病例為大腦中動脈閉塞。結論：早期不明原因神經(jīng)功能惡化主要原因仍然是梗塞面積擴大。JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases,Vol.25,No.2(February),2016:pp383–388.TheEtiologiesofEarlyNeurologicalDeteriorationafter

ThrombolysisandRiskFactorsofIschemiaProgression靜脈溶栓后早期缺血性神經(jīng)功能惡化的危險因素研究Purpose：Weinvestigatedtheincidenceandriskfactorsofearlyneurologicalworseningaccordingtoischemiaprogressionamongacutecerebralinfarctionpatientsafterintravenousthrombolysis.目的：急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后早期缺血性神經(jīng)功能惡化的危險因素的研究。Methods:Themedicalrecordsofconsecutivecerebralinfarctionpatientstreatedwithintravenousthrombolysisfrom2universityhospitalswerereviewed.Earlyneurologicaldeterioration(END)wasdefinedas2ormoreNationalInstitutesofHealthStrokeScaleaggravationswithin24hoursafterthrombolysis,anditsetiologieswerecategorizedbyfollow-upimaginginto3groups:ischemiaprogression,symptomatichemorrhage,andbrainedema.Wecomparedclinicalvariablesbetweenthegroupofpatientswithischemiaprogressionandthepatientswithoutneurologicaldeteriorationtoderiveetiologyspecificriskfactors.方法：納入缺血性卒中患者210例。將靜脈溶栓后24小時內(nèi)NIHSS評分增加≧2分定義為早期神經(jīng)功能惡化（END），根據(jù)隨訪后的影像學將其分為3組：缺血癥狀加重組、出血轉(zhuǎn)化組及腦水腫組。通過對缺血組神經(jīng)功能惡化及無神經(jīng)功能惡化進行比較兩組危險因素的差異。JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases,Vol.25,No.2(February),2016:pp383–388.210例患者：57(26.2%)---END；27(12.9%)---缺血性ENDN-END與缺血性END組相比，缺血性END組吸煙、大動脈粥樣硬化性梗死及血管內(nèi)治療比例明顯高于N-END；而N-END組心源性梗死比例較高，差異具有統(tǒng)計學意義。大動脈粥樣硬化性卒中患者較心源性卒中患者更易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化。對缺血性END組危險因素進行多重Logisitic回歸分析顯示：大動脈粥樣硬化性是缺血性END主要危險因素。Stroke.2012;43:417-421.PredictorsofTissue-TypePlasminogenActivator

NonrespondersAccordingtoLocationofVesselOcclusion(不同閉塞血管部位rt-PA溶栓失敗的危險因素分析)BackgroundandPurpose—Informationontheclinicalandhemodynamicprofileofintravenoustissue-typeplasminogenactivatornonresponders,atdifferentlocationsofarterialocclusion,mayimprovetheselectionofcandidatesforrescuereperfusiontherapies.Therefore,weaimtoinvestigatepredictorsoffailingintravenoustissue-typeplasminogenactivatortherapyaccordingtooccludedvesselandlocationoftheclot.目的—根據(jù)責任血管和閉塞部位分析靜脈rt-PA溶栓失敗的危險因素。Methods—Weprospectivelyevaluatedconsecutivepatientswithanacuteischemicstrokeadmittedwithinthefirst6hoursofonset.Fivehundredforty-eightpatientswithdocumentedintracranialocclusionwereincluded.Patientswerecategorizedaccordingtositeofvesselocclusioninto4distinctgroups:proximalmiddlecerebralarteryocclusion(n=251),distalmiddlecerebralarteryocclusion(n=194),internalcarotidarterybifurcationocclusion(n=61),andbasilararteryocclusion(n=42).RecanalizationwasassessedontranscranialDopplerat1houroftissue-typeplasminogenactivatorbolus.方法—回顧性分析548例發(fā)病6小時內(nèi)靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者（2001-3至2011-4）；將上述病例分為4組：近段MCA閉塞（251）、遠段MCA閉塞（194）、ICA閉塞（61）及BA閉塞（42）。采用TCD評估靜脈溶栓后1小時血管再通情況。Stroke.2012;43:417-421.PredictorsofTissue-TypePlasminogenActivator

NonrespondersAccordingtoLocationofVesselOcclusion(不同閉塞血管部位分析rt-PA溶栓失敗的危險因素)近段MCA再通組與非再通組比較：血管再通組年齡較未再通組?。?8.9+13.3vs74.7+11.1,p=0.001）;未再通組頸內(nèi)動脈終末段狹窄比例較再通組高（29.8%vs16.9%,p=0.036）遠段MCA再通組與非再通組比較：兩組間變量無明顯統(tǒng)計學差異。PredictorsofTissue-TypePlasminogenActivator

NonrespondersAccordingtoLocationofVesselOcclusion(不同閉塞血管部位分析rt-PA溶栓失敗的危險因素)頸內(nèi)終末段再通組與非再通組相比較：非再通組高血壓病比例明顯高于再通組（72%vs27.3%,p=0.012）;再通組房顫比例高于非再通組（54.5%vs24%,p=0.067）基底動脈再通組與非再通組比較：非再通組糖尿病比例明顯高于再通組（33.3%vs0%,p=0.039）;再通組房顫比例明顯高于非再通組（45.5%vs10%,p=0.022）Stroke.2012;43:417-421.PredictorsofTissue-TypePlasminogenActivator

NonrespondersAccordingtoLocationofVesselOcclusion(不同閉塞血管部位分析rt-PA溶栓的失敗原因)近段MCA：106（42.2%）---complete26（10.4%）

partial80（31.9%）遠段MCA：58（29.9%）-----complete58（29.9%）

partial15（7.7%）ICA：11（18.0%）------------

complete3（4.9%）

partial8（13.2%）BA：11（26.2%）--------------complete7（16.7%）

partial4（9.5%）再通：186(33.9%)------complete79(14.4%)partial107(19.5%)548例急性缺血性腦梗死靜脈溶栓治療患者中，近段血管閉塞的患者，特別是近段MCA閉塞和頸內(nèi)動脈終末段閉塞溶栓后血管部分再通率較高。靜脈rt-PA溶栓后臨床癥狀惡化：經(jīng)顱多普勒超聲研究背景和目的—在給予靜脈rt-PA治療后患者可能出現(xiàn)臨床癥狀惡化。通過TCD評估血流動力學變化預測臨床癥狀惡化和臨床預后。方法—納入發(fā)病3小時內(nèi)行靜脈溶栓治療的374例患者；將溶栓后24小時內(nèi)NIHSS評分增加≧4分（NIHSS24h-NIHSS2h）定義為臨床癥狀惡化（CD）；將3月后mRs≧2分定義為長期預后差；采用TCD評估血管再通情況，分3類：持續(xù)閉塞、再閉塞、完全再通。

Stroke.2007;38:69-74

Results—Atotalof374patientsreceivedintravenousrt-PAat142+60minutes(medianpretreatmentNIHSSscore16points).Attheendofintravenousrt-PAinfusion,transcranialDopplershowedpersistentarterialocclusionin219patients(59%),arterialreocclusionin54patients(14%),andcompleterecanalizationin101patients(27%).CDoccurredin44patients:36hadpersistentarterialocclusionorreocclusion(82%),13symptomaticintracerebralhemorrhage(29%),andbothpersistentocclusion/reocclusionandsymptomaticintracerebralhemorrhagein10patients(23%).

結果：1.血管再通情況：共374患者在142+60分鐘內(nèi)接受靜脈溶栓（平均NIHSS16分）。靜脈溶栓結束后行TCD檢查，其中219（59%）血管未通，54（14%）再閉塞，101（27%）血管完全再通。

2.早期神經(jīng)功能惡化情況：44例患者出現(xiàn)早期臨床癥狀惡化，其中36例（82%）為血管持續(xù)閉塞或再閉塞組。1.血管狹窄程度：超早期溶栓治療使動脈內(nèi)血栓溶解，可使閉塞的動脈再通，但原有的動脈硬化斑塊仍存在，動脈仍有狹窄，很容易在原位再次形成血栓；2.血管再閉塞：藥物溶栓治療后，未能完全開通閉塞的血管、管腔內(nèi)殘余的栓子、斑塊具有高度致栓性，是血栓擴大和再形成的病理基礎；3.大動脈病變：動脈分叉部位形成的血栓通常認為富含血小板，不僅血栓溶解不完全，而且容易再次在殘余血栓表面形成新血栓，導致血管再閉塞；4.靜脈溶栓后血管再閉塞發(fā)生時間多為65+50min。急性腦梗死患者早期使用rt-PA靜脈溶栓期間發(fā)生纖溶亢進，但持續(xù)時間短，隨著溶栓結束，1-2小時rt-PA代謝后，纖溶活性逐漸減弱或消失，凝血過程又重新開始，機體仍處于高凝狀態(tài)；5.高凝狀態(tài)：溶栓藥物在促進纖溶的同時，血栓結合的凝血酶也被釋放出來，纖溶酶在溶解血栓的同時，也激活因子V加速凝血酶的形成，并可直接激活血小板，導致血漿和溶栓局部呈高凝狀態(tài)。溶栓后再閉塞機制總結（1）缺血半暗帶存在（PWI/DWI不匹配）；（2）血管造影示顱內(nèi)大動脈閉塞；（3）TCD在發(fā)病6小時內(nèi)大腦中動脈血流消失；（4）大腦中動脈高密度影；（5）椎基底動脈系統(tǒng)梗死較頸動脈系統(tǒng)梗死更容易惡化；（6）CT平掃存在占位效應。早期神經(jīng)能功能惡化可能的預測因素三：24小時內(nèi)血管再閉塞的治療方案？

抗血小板聚集治療時間？

抗血小板藥物：TXA2抑制劑和ADPP2Y12受體拮抗劑1.急性腦梗死患者早期使用rt-PA靜脈溶栓期間發(fā)生纖溶亢進，溶栓藥物在促進纖溶的同時，血栓結合的凝血酶也被釋放出來，纖溶酶在溶解血栓的同時，也激活因子V加速凝血酶的形成，并可直接激活血小板，導致血漿和溶栓局部呈高凝狀態(tài)，但纖溶亢進持續(xù)時間短，隨著溶栓結束，1-2小時rt-PA代謝后，纖溶活性逐漸減弱或消失，凝血過程又重新開始，未能完全開通閉塞的血管、管腔內(nèi)殘余的栓子、斑塊具有高度致栓性，可使血栓擴大和再形成致血管再閉塞。理論上溶栓后早期抗血小板治療可以降低再閉塞的發(fā)生率。2.阿司匹林作為經(jīng)典抗血小板聚集藥物，具有高效、持久抗PLT作用，單用或聯(lián)合氯吡格雷仍為目前指南推薦缺血性腦卒中二級預防常用藥物。

Lancet2012;380:731–37.中國急性缺血性卒中診治指南2014中推薦，對于溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板聚集藥物應在溶栓24h后開始使用(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))背景：靜脈溶栓后血管再閉塞的原因可能為血小板活化，因此理論上早期給予抗血小板聚集治療可降低血管再閉塞及改善臨床預后。方法：多中心、隨機、雙盲研究，實驗組：靜脈rt-PA90分鐘內(nèi)靜脈給予300mg阿司匹林；對照組：靜脈rt-PA后24小時給予300mg阿司匹林。

Lancet2012;380:731–37.結果:3個月時早期使用阿司匹林組預后良好率為54．0%，對照組為57．2%，組間差異無統(tǒng)計學意義;早期使用阿司匹林組病死率為11．2%，對照組為9．7%，組間差異無統(tǒng)計學意義;早期使用阿司匹林組SICH發(fā)生率高于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0．04);在導致預后不良SICH是主要因素。分析其長期預后陰性結果可能原因:(1)入組患者無病情嚴重程度、發(fā)病機制方面的篩選;(2)阿司匹林用量較大(300mg)，且為靜脈給藥;(3)用藥前未復查頭部CT，未除外已發(fā)生的SICH。結論：ARTIS研究提示，早期使用阿司匹林者，長期預后并無改善，且SICH的發(fā)生率增加。Neurology?2016;87:1–7（再灌注治療后24小時內(nèi)使用抗栓藥物的卒中預后研究）背景和目的：該研究比較早期抗栓組(<24hours)與標準抗栓組（≧24hours)之間缺血性卒中臨床預后。方法：一項多中心、回顧性研究共納入2007-7到2015-3期間接受靜脈溶栓或血管內(nèi)再灌注治療的712例缺血性卒中患者。分3個亞組進行分析：≦12小時、12-24小時、≥24小時。結果：712例中有34%只行靜脈溶栓，32%動脈血管內(nèi)治療，34%兩者聯(lián)合使用。有64%的患者在24小時內(nèi)使用抗栓藥物。抗栓藥物使用平均時間為21.0+14.2小時，其中≦12h170(23.9%)、12-24h286（40.2%）和≥24h256（36.0%）。早期抗栓組：雙抗比例較高，以阿司匹林+氯吡格雷為主。單藥以阿司匹林為主。與標準抗栓組相比：早期抗栓治療不增加出血風險(OR=0.26;0.12–0.52)，差異有統(tǒng)計學意義。早期抗栓組3月后卒中預后較標準組好（OR=1.39,0.84-2.31），差異有統(tǒng)計學意義。Neurology?2016;87:1–7新型抗血小板聚集藥物：GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑新型抗血小板藥物——血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體與Fg等黏附蛋白的結合，是血小板聚集不可缺少的最終共同途徑，在止血或血栓形成中發(fā)揮重要作用。因此，抗GPⅡb/Ⅲa受體可直接抑制血小板活性，進而達到有效抑制血栓形成的作用。替羅非班是目前國內(nèi)唯一可供使用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，是一種非肽類酪氨酸，由解聚多肽衍生而來。具有高選擇，與GPⅡb/Ⅲa受體可逆性結合，不具有免疫原性，不激活補體損傷血小板，輸注5min即起效，停藥后4h出血時間即恢復正常。Strok