醫(yī)學(xué)資料 EB病毒相關(guān)嗜血淋巴組織細(xì)胞增生癥資料

EB病毒相關(guān)嗜血淋巴組織細(xì)胞增生癥開始EB病毒相關(guān)嗜血淋巴組織細(xì)胞增生癥EB病毒概述EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥的概念EBV—HLH的發(fā)病機(jī)制EBV—HLH的臨床表現(xiàn)EBV—HLH的診斷和鑒別診斷EBV—HLH的治療原則EBV—HLH的預(yù)后EB病毒相關(guān)嗜血淋巴組織細(xì)胞增生癥EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是一雙鏈DNA病毒,γ亞科．1964年由Epstein、Barr首次在非洲兒童的惡性淋巴瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。78例患者中，66例接受了以VPl6為主的化療，12例接受了骨髓移植。EBV—HLH的治療原則由于人群EBV感染率很高，要診斷EBV-HLH，需證明患者體內(nèi)存在EBV活動(dòng)性感染或受累組織中存在EBV潛伏感染。(1)血清EBV抗體檢測(cè)：EBV—HLH可以發(fā)生在原發(fā)性EBV感染時(shí)期和既往EBV感染再激活時(shí)期。EB病毒相關(guān)嗜血淋巴組織細(xì)胞增生癥有明確的基因突變或免疫缺陷者，無論是否存在EBV活動(dòng)性感染，均稱為遺傳性HLH。③外周血至少兩系減少，血紅蛋白<90g/L，血小板<100×10/L中性粒細(xì)胞<110×109／L；我們?cè)谠\斷為EBV-HLH患者中檢測(cè)到PRFl雜合突變。有明確的基因突變或免疫缺陷者，無論是否存在EBV活動(dòng)性感染，均稱為遺傳性HLH。EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(EBV-HLH)是原發(fā)感染EBV或既往EBV感染再激活所致或誘發(fā)的一類HlL,多見于兒童和青少年,繼發(fā)性HLH中最重要的類型，病情較其他繼發(fā)性HLH嚴(yán)重，預(yù)后差．該病多見于日本及中國(guó)等亞洲人群。EBV原發(fā)感染后，大多數(shù)無臨床癥狀，尤其是6歲以下幼兒大多表現(xiàn)為隱性或輕型發(fā)病，但在兒童期、青春期和青年期,約50％的原發(fā)性EBV感染表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增生癥。②分子生物學(xué)法包括IPCR、原位雜交和Southern雜交,從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測(cè)EBV陽(yáng)性。有明確的基因突變或免疫缺陷者，無論是否存在EBV活動(dòng)性感染，均稱為遺傳性HLH。EB病毒概述EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是一雙鏈DNA病毒,γ亞科．1964年由Epstein、Barr首次在非洲兒童的惡性淋巴瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。EBV的人群感染率超過90％。EBV是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，研究顯示全世界受EBV相關(guān)腫瘤影響的人口達(dá)到1％。返回主菜單后一頁(yè)EB病毒概述

EBV主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染。EBV原發(fā)感染后，大多數(shù)無臨床癥狀，尤其是6歲以下幼兒大多表現(xiàn)為隱性或輕型發(fā)病，但在兒童期、青春期和青年期,約50％的原發(fā)性EBV感染表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增生癥。一旦感染，EBV在人B細(xì)胞內(nèi)建立潛伏感染，只表達(dá)潛伏抗原(包括EBNA—l、EBNA一2、EBNA一3A、EBNA一3B、EBNA一3C、EBNA—LP、LMP—l、LMP一2及EBER)，受感染者將成為終生帶病毒者；在機(jī)體免疫功能受損和某些因素觸發(fā)下，潛伏的EBV可以被再激活，引起病毒復(fù)制及臨床疾病。返回主菜單EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥的概念噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlympho-histiocytosis,HLH)是一組由多種原因所致的臨床綜合征，以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高三酰甘油、低纖維蛋白原血癥和骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象為特點(diǎn)。HLH分為兩種類型：遺傳性HLH和繼發(fā)性HLH。遺傳性HLH又包括：(1)原發(fā)HLH又稱家族性HLH(familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,FHL)，通常發(fā)生在嬰幼兒；(2)先天免疫缺陷病相關(guān)的HLH，包括X連鎖淋巴組織增殖綜合征、Chédiak—Higashi綜合征、格里塞利綜合征2型等。繼發(fā)性HLH是指繼發(fā)于感染、腫瘤、結(jié)締組織疾病等多種疾病。返回主菜單后一頁(yè)EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥的概念EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(EBV-HLH)是原發(fā)感染EBV或既往EBV感染再激活所致或誘發(fā)的一類HlL,多見于兒童和青少年,繼發(fā)性HLH中最重要的類型，病情較其他繼發(fā)性HLH嚴(yán)重，預(yù)后差．該病多見于日本及中國(guó)等亞洲人群。返回主菜單前一頁(yè)EBV—HLH的發(fā)病機(jī)制EBV—HLH的病理生理基礎(chǔ)是EBV感染后的異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致高細(xì)胞因子血癥，后者致多器官和組織損害。EBV感染后導(dǎo)致異常免疫反應(yīng)的機(jī)制可能包括以下方面：

1.遺傳背景2.T細(xì)胞和NK細(xì)胞的EBV異常感染3.EBV毒株的變異

返回主菜單EBV—HLH的發(fā)病機(jī)制1.遺傳背景

與EBV—HLH密切相關(guān)的基因缺陷主要包括穿孔素基因(perforingene,PRF1)突變、SH2DlA基因突變、X性連鎖淋巴組織增生癥(X—linkedlymphoproliferativesyndrome,XLP)和UNCl3D基因突變。穿孔素的作用是使細(xì)胞溶解的效應(yīng)分子進(jìn)入靶細(xì)胞，啟動(dòng)靶細(xì)胞的凋亡，PRFl突變將影響靶細(xì)胞的凋亡；SH2DlA基因突變則影響信號(hào)傳遞和淋巴細(xì)胞激活；UNC13D基因突變主要損害顆粒胞吐過程及穿孔素和粒酶的釋放。若患者存在上述之一的基因缺陷，當(dāng)EBV感染時(shí)，機(jī)體不能產(chǎn)生正常的免疫反應(yīng)，造成EBV持續(xù)感染。我們?cè)谠\斷為EBV-HLH患者中檢測(cè)到PRFl雜合突變。返回主菜單后一頁(yè)返回EBV—HLH的發(fā)病機(jī)制EBV-HLH的病理生理示意圖去功能的大顆粒細(xì)胞增殖（EBV感染的細(xì)胞毒T細(xì)胞/NK細(xì)胞）高細(xì)胞因子血癥中性粒細(xì)胞減少凝血障礙多器官功能衰竭未控制的增殖機(jī)會(huì)性感染肝、腎、肺功能衰竭腫瘤、死亡致命出血返回EBV—HLH的發(fā)病機(jī)制3.EBV毒株的變異

由于EBV—HLH多發(fā)生在有免疫能力的正常個(gè)體,因此,EBV變異株在EBV—HLH發(fā)生中的作用已引起關(guān)注。Tabata等研究發(fā)現(xiàn)，來自于EBV—HLH患者的EBV變異株的潛伏膜蛋白l(1atentmembraneprotein—1，LMPl)基因與來自鼻咽癌CAO細(xì)胞系的EBV—LMPl基因具有相似特征，其羧基端均存在30bp缺失，且激活NF—κB的潛在能力顯著高于EBV原型株B95.8。我們的研究也初步發(fā)現(xiàn)，EBV即刻早期基因BZLFl(BamHIZleftfragmant1)啟動(dòng)區(qū)基因多態(tài)性與EBV—HLH相關(guān)，Zp—V3型EBV變異株在EBV—HLH患者中的陽(yáng)性檢出率顯著高于傳染性單核細(xì)胞增生癥患者和正常對(duì)照。這些研究提示，EBV的基因變異可能在EBV—HLH發(fā)生中起重要作用。Chuang等研究發(fā)現(xiàn)，EBV可能是通過LMPI抑制信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子相關(guān)蛋白(signalinglymphocyteactivationmolecule-associatedprotein，SAP)的表達(dá)和上調(diào)Thl細(xì)胞因子而在EBV-HLH致病機(jī)制中起作用。返回主菜單返回

EBV—HLH的臨床表現(xiàn)

3.EBV感染檢測(cè)

由于人群EBV感染率很高，要診斷EBV-HLH，需證明患者體內(nèi)存在EBV活動(dòng)性感染或受累組織中存在EBV潛伏感染。(1)血清EBV抗體檢測(cè)：EBV—HLH可以發(fā)生在原發(fā)性EBV感染時(shí)期和既往EBV感染再激活時(shí)期。因此，EBV—HLH患者血清中EBV抗體反應(yīng)呈多種反應(yīng)類型，要結(jié)合病史具體分析。有學(xué)者報(bào)道94例EBV—HLH患者中，60例血清EBV抗體呈VCA—lgM陰性的既往EBV感染，34例為VCA-IgM／EADR—IgG陽(yáng)性的原發(fā)感染和既往EBV感染再激活。(2)EBV載量檢測(cè)：實(shí)時(shí)熒光定量PCR是目前最主要的監(jiān)測(cè)EBV載量的方法，有較強(qiáng)的敏感性和特異性。EBV—HLH患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)和血漿／血清EBV-DNA載量均很高，而且監(jiān)測(cè)EBV—HLH患者血清中EBV—DNA載量有助于評(píng)估治療效果。(3)EBERS原位雜交試驗(yàn)：EBV潛伏感染的細(xì)胞有大量的EBERl／EBER2(EBERS)轉(zhuǎn)錄子，其主要功能是抑制干擾素介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)和凋亡。該轉(zhuǎn)錄子不翻譯成蛋白質(zhì)，每個(gè)EBV潛伏感染的細(xì)胞含有大約106拷貝EBERS．被認(rèn)為EBV潛伏感染的最好標(biāo)志物。EBV-HLH患者受累組織中EBERS陽(yáng)性。返回主菜單后一頁(yè)前一頁(yè)

EBV—HLH的臨床表現(xiàn)

4.影像學(xué)檢查

(1)胸部X線：包括肺間質(zhì)改變，肺水腫和胸腔積液。(2)腹部超聲：包括腹腔積液，膽囊壁增厚和腎腫大。(3)腦MRI檢查：包括腦萎縮、T2加權(quán)像示腦白質(zhì)彌漫異常高信號(hào)，腦實(shí)質(zhì)鈣化，脫髓鞘改變，腦水腫及腦血等。返回主菜單前一頁(yè)

EBV—HLH的診斷和鑒別診斷

1.診斷指南

EBV-HLH的診斷包括HLH和EBV感染兩個(gè)方面。(1)HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)文獻(xiàn)[14]HLH一2004方案，以下8條有5條符合即可診斷HLH：①發(fā)熱；②脾增大；③外周血至少兩系減少，血紅蛋白<90g/L，血小板<100×10/L中性粒細(xì)胞<110×109／L；④高甘油三酯血癥(≥3mmol／L)和(或)低纖維蛋白原血癥(<1．5g/L)；⑤骨髓、脾或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；⑥NK細(xì)胞活力降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500mg/L；⑧可溶性CD25(SIL一2R)≥2400kU／L。(2)EBV感染的證據(jù)：下列二條之一，①血清學(xué)抗體檢測(cè)提示原發(fā)性急性EBV感染或活動(dòng)性感染；②分子生物學(xué)法包括IPCR、原位雜交和Southern雜交,從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測(cè)EBV陽(yáng)性。返回主菜單后一頁(yè)

EBV—HLH的診斷和鑒別診斷

2.鑒別診斷

(1)遺傳性HLH：EBV—HLH需要與遺傳HLH相鑒別，特別是嬰幼兒的EBV—HLH，應(yīng)盡可能進(jìn)行遺傳基因檢測(cè)。有明確的基因突變或免疫缺陷者，無論是否存在EBV活動(dòng)性感染，均稱為遺傳性HLH。(2)其他感染所致的HLH：包括細(xì)菌、病毒等所致的HLH。返回主菜單前一頁(yè)

EBV—HLH的治療原則

EBV—HLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差。除常規(guī)的對(duì)癥支持治療外，主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療

。返回主菜單后一頁(yè)EBV—HLH的臨床表現(xiàn)⑥NK細(xì)胞活力降低或缺乏；依據(jù)文獻(xiàn)[14]HLH一2004方案，以下8條有5條符合即可診斷HLH：①發(fā)熱；有明確的基因突變或免疫缺陷者，無論是否存在EBV活動(dòng)性感染，均稱為遺傳性HLH。EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)是一雙鏈DNA病毒,γ亞科．1964年由Epstein、Barr首次在非洲兒童的惡性淋巴瘤組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。⑦血清鐵蛋白≥500mg/L；近年隨著治療方案的改進(jìn)，EBV—HLH的預(yù)后已獲得改善。EB病毒相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥(EBV-HLH)是原發(fā)感染EBV或既往EBV感染再激活所致或誘發(fā)的一類HlL,多見于兒童和青少年,繼發(fā)性HLH中最重要的類型，病情較其他繼發(fā)性HLH嚴(yán)重，預(yù)后差．該病多見于日本及中國(guó)等亞洲人群。有明確的基因突變或免疫缺陷者，無論是否存在EBV活動(dòng)性感染，均稱為遺傳性HLH。一旦感染，EBV在人B細(xì)胞內(nèi)建立潛伏感染，只表達(dá)潛伏抗原(包括EBNA—l、EBNA一2、EBNA一3A、EBNA一3B、EBNA一3C、EBNA—LP、LMP—l、LMP一2及EBER)，受感染者將成為終生帶病毒者；EBV—HLH的預(yù)后EBV—HLH的發(fā)病機(jī)制E