《細(xì)胞信號傳導(dǎo)》課件

細(xì)胞信號傳導(dǎo)課程目標(biāo)理解細(xì)胞信號傳導(dǎo)的基本概念了解細(xì)胞信號傳導(dǎo)的定義、重要性以及基本過程，為進一步學(xué)習(xí)打下基礎(chǔ)。掌握常見的信號傳導(dǎo)通路重點學(xué)習(xí)G蛋白耦連受體、酪氨酸激酶受體等重要信號傳導(dǎo)通路的機制及其調(diào)控。探究細(xì)胞信號傳導(dǎo)與疾病的關(guān)系了解細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常與癌癥、神經(jīng)退行性疾病等疾病的關(guān)系，以及相關(guān)治療策略。細(xì)胞信號傳導(dǎo)概述細(xì)胞間通訊細(xì)胞通過信號傳導(dǎo)相互交流，傳遞信息，協(xié)調(diào)細(xì)胞行為。信號通路信號傳導(dǎo)過程涉及一系列分子事件，形成復(fù)雜的信號通路。信號調(diào)控信號通路受到嚴(yán)格調(diào)控，確保細(xì)胞對環(huán)境變化作出準(zhǔn)確反應(yīng)。信號分子類型蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)信號分子廣泛存在于生物體內(nèi)，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等。脂類脂類信號分子包括類固醇激素、前列腺素等，它們在調(diào)節(jié)代謝、免疫等方面發(fā)揮重要作用。氣體氣體信號分子如一氧化氮（NO）可以快速傳遞信號，在血管舒張、神經(jīng)傳遞等過程中起作用。信號傳導(dǎo)的基本過程1信號接收細(xì)胞表面受體識別信號分子2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通過一系列分子傳遞3信號轉(zhuǎn)錄信號被轉(zhuǎn)化為細(xì)胞響應(yīng)細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體是位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，它們負(fù)責(zé)接收來自細(xì)胞外環(huán)境的信號。這些信號可以來自各種來源，例如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子和免疫因子。細(xì)胞表面受體通過與配體結(jié)合，將細(xì)胞外信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)，啟動信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，最終改變細(xì)胞的行為。膜受體細(xì)胞膜上的受體膜受體位于細(xì)胞膜上，負(fù)責(zé)接收來自細(xì)胞外環(huán)境的信號分子。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)當(dāng)信號分子與膜受體結(jié)合時，會激活一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。細(xì)胞反應(yīng)最終，這些信號會引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的各種反應(yīng)，例如基因表達(dá)、酶活性改變等。細(xì)胞內(nèi)受體受體類型細(xì)胞內(nèi)受體通常位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中，主要包括類固醇激素受體、甲狀腺激素受體和維生素D受體。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制當(dāng)配體與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合后，受體發(fā)生構(gòu)象改變，并與DNA結(jié)合，調(diào)控基因的表達(dá)。重要性細(xì)胞內(nèi)受體在調(diào)控生長、發(fā)育、代謝和免疫等生理過程中起著重要作用。G蛋白耦連受體信號傳導(dǎo)通路G蛋白耦連受體（GPCR）是一類重要的細(xì)胞表面受體，參與多種生理過程，例如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、光線、氣味和味道的感知等。GPCR信號通路涉及G蛋白的激活、第二信使的產(chǎn)生和下游信號傳導(dǎo)，進而調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生理功能。G蛋白的結(jié)構(gòu)與功能三聚體結(jié)構(gòu)G蛋白由α、β和γ三個亞基組成，其中α亞基具有GTP酶活性。信號傳導(dǎo)G蛋白參與信號傳導(dǎo)，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號。激活與失活G蛋白在信號分子結(jié)合受體后被激活，并與下游效應(yīng)分子相互作用。cAMP信號傳導(dǎo)通路1受體活化受體與配體結(jié)合2G蛋白激活G蛋白與受體結(jié)合3腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP4蛋白激酶A(PKA)激活cAMP與PKA結(jié)合，激活PKAIP3/鈣信號傳導(dǎo)通路1受體激活信號分子與細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活受體。2IP3生成激活的受體通過G蛋白偶聯(lián)，激活磷脂酶C(PLC)，PLC催化磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解生成二酰甘油(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)。3鈣離子釋放IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子釋放到細(xì)胞質(zhì)中。4鈣離子信號胞質(zhì)中鈣離子濃度升高，激活各種鈣離子依賴性蛋白激酶和蛋白，從而傳遞信號。酪氨酸激酶受體信號傳導(dǎo)通路酪氨酸激酶受體(RTK)是一類重要的細(xì)胞表面受體，在細(xì)胞生長、增殖、分化和凋亡等多種細(xì)胞過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。RTK的激活過程通常涉及受體二聚化和自磷酸化，從而形成一個信號復(fù)合體，并激活下游信號通路。受體二聚化與自磷酸化1受體二聚化當(dāng)配體與酪氨酸激酶受體結(jié)合后，受體分子會發(fā)生二聚化，形成一個二聚體。2自磷酸化二聚化后，受體分子中的酪氨酸激酶活性被激活，并催化自身酪氨酸殘基的磷酸化。3信號傳導(dǎo)啟動自磷酸化形成磷酸酪氨酸，為下游信號蛋白的結(jié)合提供識別位點，啟動信號傳導(dǎo)通路。MAPK信號通路MAPK信號通路MAPK信號通路是一個高度保守的信號通路，在細(xì)胞生長、分化、增殖和凋亡中發(fā)揮著重要的作用。級聯(lián)反應(yīng)MAPK信號通路包含多個級聯(lián)反應(yīng)，通過一系列的蛋白激酶的磷酸化激活下游的信號分子。細(xì)胞周期調(diào)控MAPK信號通路在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用，參與細(xì)胞增殖和凋亡的控制。PI3K/Akt信號通路PI3K磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一種信號傳導(dǎo)蛋白，參與細(xì)胞生長、增殖、存活和代謝。Akt蛋白激酶B（Akt）是一種下游信號蛋白，通過磷酸化多種靶蛋白來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期是真核細(xì)胞生命活動的基本特征之一，是一個高度有序的、受精細(xì)調(diào)控的過程。它由一系列有序的事件組成，包括細(xì)胞生長、DNA復(fù)制、染色體分離和細(xì)胞分裂等，確保遺傳物質(zhì)的完整傳遞和細(xì)胞的正常增殖。細(xì)胞周期的4個階段G1期細(xì)胞生長和合成蛋白質(zhì)，為DNA復(fù)制做準(zhǔn)備。S期DNA復(fù)制，形成兩套完整的染色體。G2期細(xì)胞繼續(xù)生長，并為有絲分裂做準(zhǔn)備。M期細(xì)胞分裂，形成兩個子細(xì)胞。細(xì)胞周期調(diào)控機制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)CDK是一種蛋白激酶，在細(xì)胞周期中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合形成有活性的復(fù)合物，從而控制細(xì)胞周期的進程。細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白是一類蛋白質(zhì)，它們可以與CDK結(jié)合，并通過調(diào)節(jié)CDK的活性來控制細(xì)胞周期的進程。細(xì)胞周期檢查點檢查點是細(xì)胞周期中的一系列控制點，它們監(jiān)測細(xì)胞周期的各個階段，確保細(xì)胞在進入下一個階段之前已完成上一階段的任務(wù)。細(xì)胞周期失調(diào)與疾病癌癥細(xì)胞周期失控是癌癥發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。許多癌細(xì)胞的周期控制基因發(fā)生突變，導(dǎo)致細(xì)胞無限制地增殖，形成腫瘤。遺傳病某些遺傳疾病會導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控機制的缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞增殖或分化異常，從而引發(fā)疾病。衰老隨著年齡增長，細(xì)胞周期控制能力下降，導(dǎo)致細(xì)胞增殖速度減緩，組織修復(fù)能力下降，從而加速衰老進程。細(xì)胞程序性死亡（凋亡）凋亡是一種由基因控制的細(xì)胞死亡方式，它在生物體發(fā)育和維持穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。凋亡細(xì)胞會發(fā)生一系列形態(tài)學(xué)變化，包括細(xì)胞皺縮、核碎裂和形成凋亡小體，最終被吞噬細(xì)胞清除。凋亡的分子機理1Caspase激活Caspase是一系列蛋白酶，在凋亡過程中被激活，并通過級聯(lián)反應(yīng)切割靶蛋白。2細(xì)胞器降解凋亡細(xì)胞的細(xì)胞器，如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核，會被降解并被吞噬細(xì)胞吞噬。3DNA片段化凋亡細(xì)胞的DNA會被切割成片段，形成所謂的“凋亡小體”。凋亡信號通路外源性通路死亡受體（如TNF受體、Fas受體）被激活，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體（DISC），激活caspase級聯(lián)反應(yīng)。內(nèi)源性通路線粒體釋放細(xì)胞色素c，激活caspase-9，進而激活下游caspase，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。凋亡的調(diào)控細(xì)胞內(nèi)死亡受體和死亡配體抗凋亡蛋白抑制凋亡凋亡抑制蛋白阻止凋亡信號通路細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)是指細(xì)胞對各種有害刺激的反應(yīng)，包括氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和DNA損傷應(yīng)激等。這些應(yīng)激會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，并引發(fā)一系列細(xì)胞反應(yīng)，如蛋白質(zhì)折疊錯誤、DNA損傷、細(xì)胞凋亡等。氧化應(yīng)激活性氧物種(ROS)細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)，會損傷細(xì)胞成分，如蛋白質(zhì)、脂類和DNA?？寡趸烙到y(tǒng)細(xì)胞具有酶和非酶抗氧化劑，以清除ROS，并保持氧化還原平衡。氧化應(yīng)激與疾病氧化應(yīng)激失衡與多種疾病相關(guān)，如癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白質(zhì)錯誤折疊內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通常由蛋白質(zhì)錯誤折疊引起，導(dǎo)致蛋白質(zhì)堆積，影響細(xì)胞功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙蛋白質(zhì)錯誤折疊會引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，導(dǎo)致鈣離子釋放失衡，影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)。細(xì)胞凋亡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，清除受損的細(xì)胞，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。DNA損傷應(yīng)激DNA損傷DNA損傷會導(dǎo)致細(xì)胞無法正常復(fù)制或轉(zhuǎn)錄，最終會導(dǎo)致細(xì)胞死亡或癌變。應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞會激活一系列應(yīng)激反應(yīng)來修復(fù)損傷的DNA或清除受損的細(xì)胞。修復(fù)機制細(xì)胞會利用多種DNA修復(fù)機制來修復(fù)受損的DNA，包括堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)等。凋亡如果DNA損傷無法修復(fù)，細(xì)胞會啟動程序性死亡（凋亡）來清除受損的細(xì)胞。信號傳導(dǎo)通路的交叉調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號通路之間相互作用，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這種交叉調(diào)節(jié)可以使細(xì)胞對不同信號做出更精細(xì)的響應(yīng)，并提高細(xì)胞功能的靈活性。信號通路間的相互作用信號通路之間不是孤立存在的，而是相互聯(lián)系、相互影響，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。例如，同一個信號分子可以激活多個不同的通路，而一個通路也可以受到多個信號分子的調(diào)控。相互作用可以是協(xié)同的，也可以是拮抗的，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。網(wǎng)絡(luò)化的信號調(diào)控相互作用不同的信號通路之間并非孤立存在，而是相互交織、相互影響，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系。一個信號通路可以影響另一個信號通路的活性，從而實現(xiàn)對細(xì)胞功能的精細(xì)調(diào)控。協(xié)同作用多個信號通路可以協(xié)同作用，共同完成復(fù)雜的任務(wù)。例如，細(xì)胞生長和增殖需要多個信號通路共同參與，包括生長因子通路、酪氨酸激酶通路等。反饋調(diào)節(jié)信號通路可以對自身活性進行調(diào)節(jié)，形成反饋回路。正反饋回路可以放大信號，負(fù)反饋回路可以抑制信號，從而維持細(xì)胞信號傳導(dǎo)的動態(tài)平衡。信號傳導(dǎo)異常與疾病信號通路失調(diào)信號傳導(dǎo)通路的異常激活或抑制會導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。癌癥過度激活的生長信號通路促進細(xì)胞不受控制地增殖，導(dǎo)