感染性疾病的抗微生物治療 抗菌藥物的不良反應(yīng)V2學(xué)習(xí)課件

抗菌藥物的不良反應(yīng)及其防治林東昉復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院抗生素研究所22025/2/18不良反應(yīng)與不良事件不良反應(yīng)（adversedrugreactions,ADRs）

一般指在常用劑量情況下，藥物或藥物相互作用導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的、有害或不利的反應(yīng)。亦稱副作用、副反應(yīng)。不良事件（adversedrugevents,ADEs）指患者在用藥后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)情況，包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室異常以及死亡等?？捎伤幬镆穑嗫捎晒逃屑膊』蛐虏l(fā)癥引起。這一概念多用于藥物臨床評(píng)價(jià)。32025/2/18不良反應(yīng)累及的部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CentralNervousSystem）血液系統(tǒng)（Hematologic）心血管系統(tǒng)（Cardiovascular）腎臟/泌尿生殖系統(tǒng)（Renal/Genitourinary）感覺(jué)器官（Sensory）神經(jīng)病變（Neuropathy）聽(tīng)覺(jué)（Auditory）皮膚（Dermatologic）尤其是各種可見(jiàn)的皮損或皮疹消化系統(tǒng)（Gastrointestinal）代謝系統(tǒng)（Metabolic）42025/2/18年齡（老人和嬰幼兒）多種藥物同時(shí)使用（Multiplemedications）病情復(fù)雜藥物的處方、使用或監(jiān)測(cè)失當(dāng)器官功能不全生理狀態(tài)改變（Alteredphysiology）既往ARDs病史（PriorhistoryofADRs）給藥劑量及其療程遺傳傾向（Geneticpredisposition）ADR

的危險(xiǎn)因素52025/2/18發(fā)病率和病死率高。發(fā)生率的估計(jì)值因研究方法、人群以及ADR的定義而異。是導(dǎo)致住院患者死亡的第4～6位主要原因*嚴(yán)重ADRs占6.7%*。占所有住院原因的0.3%～7%。每年使直接住院費(fèi)用增加15.6～40億美元。30%～60%可預(yù)防。*LazarouJ.JAMA.1998;279:1200-1205.ADRs的流行病學(xué)（USA）62025/2/18各類藥物所致ADRs的比例AdaptedFrom:/adult/provider/pharmacyservices/PTNews/2003/may.html72025/2/18抗菌藥物不良反應(yīng)的表現(xiàn)抗菌藥物不良反應(yīng)包括：毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)二重感染后遺反應(yīng)等耐藥性亦有將細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性列為抗菌藥物不良反應(yīng)者，但耐藥性發(fā)生是藥物與細(xì)菌間而非藥物與機(jī)體間相互作用。盡管不列入不良反應(yīng)，但牢記抗菌藥物濫用對(duì)機(jī)體和群體的危害。82025/2/18第一部分毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。定義：生理、生化等功能異常組織、器官等病理改變與劑量、療程相關(guān)。表現(xiàn)：腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道、給藥局部等。92025/2/18腎臟腎臟是藥物的主要排泄途徑，腎毒性常見(jiàn)。表現(xiàn)：輕重不一，蛋白尿、管型尿→腎功能不全。相關(guān)因素：損害程度與劑量及療程相關(guān)。出現(xiàn)時(shí)間：一般于給藥3-6d后發(fā)生，停藥后5d內(nèi)消失或逐漸恢復(fù)。藥物：氨基糖苷類、糖肽類、兩性霉素B、多粘菌素類、頭孢菌素類、青霉素類、四環(huán)素類、磺胺藥等。102025/2/18中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭痛、頭暈、失眠、煩燥、焦慮、幻聽(tīng)幻視、憂郁、定向力喪失、肌陣攣、癲癇、驚厥、昏迷等。機(jī)制：直接刺激、GABA受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制。危險(xiǎn)因素：常出現(xiàn)于用藥劑量大、腎功能不全、合并CNS基礎(chǔ)疾病者、鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射。藥物：青霉素類、氟喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、氯霉素。112025/2/18精神癥狀表現(xiàn)：幻視、幻聽(tīng)、定向力喪失、失眠、抑郁，甚至有自殺傾向。精神失常。危險(xiǎn)因素：尤其常見(jiàn)于腎功能減退而藥物未減量或原有CNS病變者。藥物：氟喹諾酮類、氯霉素、青霉素、異煙肼等。近年隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用，該類藥物引起的精神癥狀已越來(lái)越受到人們的關(guān)注。122025/2/18第八對(duì)腦神經(jīng)損害發(fā)生機(jī)制：內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高，引起一系列生化和組織學(xué)反應(yīng)，主要病變?cè)诳碌倨骱椭車月犯杏X(jué)上皮。表現(xiàn)：耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴→耳聾（高頻）前庭損害：眩暈、頭痛→平衡失調(diào)藥物：氨基糖苷類、糖肽類、多粘菌素類、米諾環(huán)素等耳膜穿孔者局部滴入多粘菌素類、氯霉素、紅霉素、慶大霉素等也可引起聽(tīng)力下降132025/2/18視神經(jīng)損害多見(jiàn)于較長(zhǎng)期和較大量應(yīng)用。表現(xiàn)：視神經(jīng)炎，視神經(jīng)萎縮，視網(wǎng)膜出血，甚至失明。藥物：氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥、四環(huán)素、伏立康唑等。伏立康唑：大約30%的用藥者曾出現(xiàn)視覺(jué)改變或增強(qiáng)、視力模糊、色覺(jué)改變或畏光。視覺(jué)障礙通常為輕度，罕有導(dǎo)致停藥者。視覺(jué)障礙可能與較高濃度的血藥濃度和/或劑量有關(guān)，其作用機(jī)制仍不清楚。這種改變?cè)诏煶坛^(guò)29天后不再進(jìn)展，并且停藥后可以完全恢復(fù)。142025/2/18神經(jīng)肌肉接頭阻滯表現(xiàn)：眼瞼下垂、四肢無(wú)力、周圍血管性血壓下降→呼吸肌麻痹機(jī)制：與鈣離子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，乙酰膽堿釋放受阻。藥物：氨基糖苷類、林可霉素類、多粘菌素類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類危險(xiǎn)因素：常見(jiàn)于大劑量快速滴注、胸腹腔內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)，合用乙醚、肌松劑、老年、重癥肌無(wú)力及腎功能不全者尤易發(fā)生。解救：鈣劑及新斯的明可改善癥狀，但多粘菌素類引起的呼吸抑制，防治措施以人工呼吸為主。152025/2/18周圍神經(jīng)炎表現(xiàn)：口唇及手足麻木，頭昏、面及頭部麻木→四肢肌力減退。藥物：氨基糖苷類、多粘菌素類、異煙肼、乙胺丁醇、硝基呋喃類、氟喹諾酮類等。機(jī)制：氨基糖苷類、多粘菌素等可能系藥物與鈣離子螯合所致。異煙肼和乙胺丁醇可因維生素B6缺乏而導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎。呋喃類所致者主要見(jiàn)于較長(zhǎng)期服用較大劑量的患者。162025/2/18肝臟肝臟為主要代謝器官，許多藥物可引起肝損害。發(fā)生機(jī)制：中毒，主要由藥物代謝物引起；過(guò)敏，與劑量大小無(wú)關(guān)，但劑量大者較易發(fā)生；藥物對(duì)代謝酶的影響。表現(xiàn)：輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大、肝功能異常（有或無(wú)癥狀）藥物：四環(huán)素類、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥、抗結(jié)核藥(INH、RIF、PAS、PZA等)、氯霉素、兩性霉素B、氟喹諾酮類（曲伐沙星）等172025/2/18血液系統(tǒng)白細(xì)胞、血小板減少氯霉素、β內(nèi)酰胺類、磺胺藥、氟胞嘧啶、氨基糖苷類、四環(huán)素類、兩性霉素B等。貧血氯霉素、兩性霉素B、β內(nèi)酰胺類、磺胺藥、呋喃類等。凝血機(jī)制異常頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢、青霉素(G)、羧芐西林、替卡西林等。182025/2/18N-甲基硫化四氮唑拉氧頭孢頭孢哌酮頭孢孟多頭孢替坦192025/2/18胃腸道表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉等。多數(shù)口服藥物或注射后膽汁濃度高藥物：四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮類等。機(jī)制：化學(xué)刺激腸道菌群失調(diào)202025/2/18局部肌注局部疼痛、硬結(jié)青霉素鉀鹽、林可霉素類靜脈炎紅霉素乳糖酸鹽，氟喹諾酮類藥物的注射劑吸入藥物上呼吸道刺激氨基糖苷類、兩性霉素B212025/2/18其他毒性反應(yīng)骨骼、牙齒損害：四環(huán)素，氟喹諾酮類

灰嬰綜合征：氯霉素不純制劑的發(fā)熱反應(yīng)：兩性霉素B心臟損害：兩性霉素B、萬(wàn)古霉素、氟喹諾酮類

赫氏反應(yīng)和治療矛盾：以青霉素治療梅毒、回歸熱等時(shí)，有時(shí)可使疾病的癥狀和體征加劇，此即所謂“赫氏反應(yīng)”。治療矛盾也見(jiàn)于梅毒患者，其發(fā)生機(jī)制為病灶消失過(guò)快，但組織修復(fù)卻嫌過(guò)遲，或修復(fù)的纖維組織收縮妨礙器官功能所致。內(nèi)毒素引起的“治療休克”：氯霉素→傷寒四環(huán)素、氯霉素→布魯菌病、回歸熱、鉤端螺旋體病等糖代謝紊亂：加替沙星等部分喹諾酮類222025/2/18第二部分變態(tài)反應(yīng)皮疹（最常見(jiàn)）過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）藥物熱（最容易混淆）血清病型反應(yīng)血管神經(jīng)性水腫嗜酸性粒細(xì)胞增多癥溶血性貧血接觸性皮炎……232025/2/18過(guò)敏性休克藥物：青霉素最常見(jiàn)，氨基糖苷類。發(fā)生常極為迅速，多數(shù)在給藥后30min內(nèi)發(fā)生。表現(xiàn)：呼吸道阻塞癥狀：胸悶、喉頭阻塞感、呼吸窘迫等。微循環(huán)障礙癥狀：蒼白、冷汗、脈細(xì)、血壓下降等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如昏迷、抽搐、意識(shí)喪失等。皮膚過(guò)敏反應(yīng)：瘙癢、蕁麻疹等。機(jī)制：Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。防治：用藥前詳細(xì)詢問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史、家族史）青霉素皮試首劑青霉素后觀察30min就地?fù)尵饶I上腺素首選242025/2/18皮疹藥物：各類抗菌藥均可引起，以青霉素、鏈霉素、氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見(jiàn)。表現(xiàn)：各種皮疹均可出現(xiàn)。以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見(jiàn)。也可出現(xiàn)剝脫性皮炎等嚴(yán)重表現(xiàn)。一般持續(xù)5-10天，或停藥后1-3天內(nèi)迅速退清。處理：輕型皮疹必須繼續(xù)用藥者可在適當(dāng)措施（抗組胺、激素）下嚴(yán)密觀察。如皮疹繼續(xù)發(fā)展，并伴其他變態(tài)反應(yīng)及發(fā)熱者應(yīng)即停藥，并加強(qiáng)抗過(guò)敏治療。252025/2/18剝脫性皮炎多形紅斑過(guò)敏性紫癜蕁麻疹濕疹樣皮疹接觸性皮疹262025/2/18磺胺藥所致Stevens-Johnson綜合征

和中毒性表皮溶解壞死（TEN）于給藥后7～14d出現(xiàn)的非蕁麻疹樣皮疹(Stevens-Johnson綜合征,TEN)發(fā)生率為1/1000～1/3000任何患者均應(yīng)停藥并避免再次使用272025/2/18藥物熱各種藥物均可引起。潛伏期：一般7～12d。表現(xiàn)：感染控制后，體溫下降后又再上升。原感染所致發(fā)熱未控制，用藥后體溫更高?；颊唠m有高熱，但一般情況良好。伴發(fā)其他變態(tài)反應(yīng)如皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少等。停藥后熱度迅速下降或消退。處理：停藥后2～3d內(nèi)大多可以退熱。282025/2/18血清病樣反應(yīng)機(jī)制：Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)多見(jiàn)于應(yīng)用青霉素者。表現(xiàn)：發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。處理：一般程度較輕，停藥即可，無(wú)需特殊處理。除并發(fā)喉頭水腫或腦部的血管神經(jīng)性水腫者外。292025/2/18其他變態(tài)反應(yīng)血管神經(jīng)性水腫：波及呼吸系統(tǒng)或腦部時(shí)可危及生命，多數(shù)由青霉素引起，屬III型變態(tài)反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥：多與其他變態(tài)反應(yīng)如血清病樣反應(yīng)、藥物熱、皮疹、過(guò)敏性休克等同時(shí)出現(xiàn)，少數(shù)可單獨(dú)發(fā)生。接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥經(jīng)常接觸的工作人員，一般于接觸后3～12月內(nèi)發(fā)生。光敏反應(yīng)：見(jiàn)于應(yīng)用四環(huán)素類、司氟沙星、洛美沙星等藥物者，表現(xiàn)為不同程度的日光灼傷。302025/2/18關(guān)于變態(tài)反應(yīng)的幾個(gè)重要問(wèn)題青霉素皮試液應(yīng)為青霉素G或青霉噻唑-多賴氨酸。青霉素皮試僅預(yù)測(cè)I型變態(tài)反應(yīng)。頭孢菌素、氨基糖苷類皮試意義未獲肯定。青霉素與頭孢菌素交叉過(guò)敏發(fā)生率＜10%。青霉素皮試陽(yáng)性或非嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者，在確有指征并嚴(yán)密觀察下可以應(yīng)用頭孢菌素。312025/2/18青霉素過(guò)敏史患者中頭孢菌素應(yīng)用結(jié)果以及青霉素皮試評(píng)價(jià)322025/2/18第三節(jié)二重感染定義：抗菌藥物應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的新感染。感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、血流等。主要病原菌：革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬等。病原菌常呈多重耐藥。易感人群：長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素者，有嚴(yán)重原發(fā)病者，大手術(shù)后，嬰兒以及老年人。預(yù)后：病死率高?。?！332025/2/18口腔感染、白念珠菌腸炎病原菌：主要為白念珠菌。表現(xiàn)：鵝口瘡，水樣便或粘液便。治療：制霉菌素甘油懸液涂口腔口服制霉菌素或氟康唑342025/2/18鵝口瘡上顎假膜喉聲帶念珠菌病念珠菌性舌炎念珠菌性舌炎口角炎352025/2/18念珠菌性食管炎362025/2/18假膜性腸炎使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發(fā)生率高。表現(xiàn)：大量水瀉，含粘液、血，少數(shù)有斑塊狀假膜排出。伴發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐。重癥患者有失水、電解質(zhì)紊亂、循環(huán)衰竭等。病死率約30%。病原菌：艱難梭菌治療：甲硝唑、萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素口服療程7-10d。372025/2/18其他二重感染霉菌性陰道炎表現(xiàn)為外陰搔癢、豆渣樣分泌物，鏡檢確診。發(fā)生率不低，但易被忽略。血流感染病原菌：葡萄球菌屬多見(jiàn)，其次為革蘭陰性桿菌（如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動(dòng)桿菌屬）和真菌。382025/2/18肺炎病原菌：主要：革蘭陰性桿菌（如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌）和真菌（如白念珠菌、曲霉）；其次：革蘭陽(yáng)性菌（如金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬等）。392025/2/18尿路感染病原菌：銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌、真菌、腸球菌、金葡菌等。菌落計(jì)數(shù)：多在105cfu/ml以上。402025/2/18常用抗菌藥物的主要不良反應(yīng)抗菌藥常見(jiàn)少見(jiàn)備注青霉素類過(guò)敏反應(yīng)；皮疹；腹瀉胃腸道反應(yīng)；藥物熱；Coomb’s試驗(yàn)陽(yáng)性；靜脈炎及肌注處硬結(jié)；赫氏反應(yīng)可引起過(guò)敏性休克；有過(guò)敏史者慎用，所有患者應(yīng)用青霉素類藥物前均必須行皮膚試驗(yàn)，腎功能不全時(shí)大劑量應(yīng)用易引起抽搐、癲癇發(fā)作頭孢菌素類靜脈炎；腹瀉；肌注時(shí)局部疼痛過(guò)敏反應(yīng)；腹瀉及艱難梭菌腸炎；低凝血酶原血癥而致出血部分患者應(yīng)用頭孢菌素類與青霉素類有交叉過(guò)敏（<10%）亞胺培南消化道反應(yīng)；惡心；嘔吐過(guò)敏反應(yīng)；肝毒性（一過(guò)性）；癲癇發(fā)作有癲癇史及腎功能不全者慎用氨基糖苷類腎功能損害聽(tīng)力及前庭功能損害有神經(jīng)肌肉接頭阻滯者慎用萬(wàn)古霉素靜脈炎紅人綜合征，可同時(shí)伴有低血壓及皮膚瘙癢、藥物熱；嗜酸性粒細(xì)胞增多；皮疹；耳毒性及腎毒性紅人綜合征可用抗組胺藥物治療或預(yù)防紅霉素胃腸道反應(yīng)、靜脈炎腹瀉；口炎；膽汁淤積性肝炎；皮疹可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；艱難梭菌腸炎；溶血性貧血412025/2/18常用抗菌藥物的主要不良反應(yīng)抗菌藥常見(jiàn)少見(jiàn)備注氟喹諾酮類胃腸道反應(yīng)；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；過(guò)敏反應(yīng)；腹瀉；光敏反應(yīng)；肝酶增高；QT間期延長(zhǎng)；肌炎；肌腱斷裂；血糖波動(dòng)偶可發(fā)生癲癇發(fā)作，有癲癇史者慎用。不推薦用于小于18歲以下的兒童及孕婦四環(huán)素類胃腸道反應(yīng)；8歲以下兒童牙齒黃染及影響骨骼生長(zhǎng)；眩暈、負(fù)氮平衡及氮質(zhì)血癥；陰道炎肝臟損害；食管潰瘍；腹瀉；真菌感染；光敏反應(yīng)；靜脈給藥有靜脈炎，肌注局部疼痛劇，故不宜肌注8歲以內(nèi)兒童及孕婦禁用克林霉素腹瀉皮疹；艱難梭菌腸炎；胃腸道反應(yīng)；靜脈給藥可出現(xiàn)靜脈炎大劑量快速滴注可引起血壓下降、呼吸抑制，故靜脈滴注時(shí)需緩滴兩性霉素B發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腎小管酸中毒、腎功能損害、低鉀血癥；貧血；靜脈炎及靜滴局部疼痛低鎂血癥；惡心、嘔吐、口腔金屬味；頭痛、心律失常、過(guò)敏性休克、急性肝功能衰竭；嗜酸性粒細(xì)胞增多應(yīng)用兩性霉素B前應(yīng)用退熱藥、抗組胺藥或小劑量激素，減慢滴速，每次劑量靜滴6-10h，療程中每周隨訪血、尿常規(guī)、肝、腎功能422025/2/18第四節(jié)不良反應(yīng)的防治對(duì)待不良反應(yīng)的恰當(dāng)態(tài)度不縱：不漏掉“壞藥”，以免雪上加霜。不枉：不冤枉“好藥”，以免作繭自縛。不怕：不庸人自擾，以免因噎廢食。432025/2/18不良事件的處理正確判斷不良事件與藥物的因果關(guān)系：正確判斷是恰當(dāng)處理的前提是否由藥物引起何藥引起是否與給藥方案有關(guān)442025/2/18藥物與不良事件因果關(guān)系判斷依據(jù)時(shí)間相關(guān)性實(shí)驗(yàn)室依據(jù)理論可能既往報(bào)道重復(fù)試驗(yàn)相應(yīng)的處理是否有效452025/2/18不良事件與藥物因果關(guān)系肯定有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)無(wú)關(guān)不良反應(yīng)462025/2/18預(yù)防不良反應(yīng)的5點(diǎn)原則1．嚴(yán)格把握抗