ACS患者的他汀序貫治療策略

PROSPECT研究ACS患者PCI術(shù)后3年，20.4%發(fā)生MACE11.6%為非罪犯病變，12.9%是罪犯病變所致

TCT2009AS是一個穩(wěn)定期和不穩(wěn)定期交替的非線性過程

ACS防治的三大關(guān)鍵環(huán)節(jié)急性期二級預(yù)防出院階段病房-ACS門診-相對穩(wěn)定階段58%ACS患者的他汀序貫治療策略臨床序貫治療的概念A(yù)CS患者如何從源頭開始他汀序貫治療從源頭開始他汀序貫治療的好處出院階段急性期二級預(yù)防臨床序貫治療的概念又稱“轉(zhuǎn)換治療”初期采用胃腸外給藥（靜脈注射），待臨床癥狀基本穩(wěn)定、病情改善后，改為口服藥物治療涉及范圍較廣，包括抗菌藥、抗病毒藥和抗腫瘤藥等序貫治療極大程度地縮短患者的住院時間，并確保治療的延續(xù)性他汀全程管理ACS患者急性期：強化他汀治療出院時：出院帶藥處方他汀二級預(yù)防：長期他汀治療他汀全程管理ACS患者亦采用“序貫治療”ACS患者的他汀序貫治療策略臨床序貫治療的概念A(yù)CS患者如何從源頭開始他汀序貫治療從源頭開始他汀序貫治療的好處出院階段急性期二級預(yù)防ACS發(fā)病機制：不穩(wěn)定斑塊破裂急性冠脈綜合征不穩(wěn)定性心絞痛非ST段抬高心梗ST段抬高心梗Circulation,2007;116(7):e148-304血管造影IVUS：血管內(nèi)超聲NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H除罪犯斑塊外，ACS患者體內(nèi)常常存在

多個不穩(wěn)定斑塊，隨時可能再發(fā)事件ACS患者近期死亡風(fēng)險高ACS患者30-天死亡率10.06.04.02.00.0051015202530進入CCU后的天數(shù)累積死亡率(%)8.0男性(n=1198)女性(n=546)AdaptedfromPerersEetal.IntJCardiol.2005;103:120-127.CCU=coronarycareunit.30天死亡率：女性8%；男性6.8%院內(nèi)死亡率：女性6.4%，男性5.8%ACS只是動脈粥樣硬化血栓冰山的一角ACS,acutecoronarysyndrome;UA,unstableangina;NSTEMI,non-ST-segmentelevationmyocardial

infarction;STEMI,ST-segmentelevationmyocardialinfarction.AdaptedfromGoldsteinJA.JAmCollCardiol.2002;39:1464-1467.持續(xù)的高凝血狀態(tài)頻發(fā)的斑塊破裂廣泛存在的不穩(wěn)定斑塊臨床亞臨床ACS(UA/NSTEMI/STEMI)ACS近期非罪犯血管

動脈粥樣硬化病變進展迅速持續(xù)增高的CRP加速非罪犯病變的進展（1）

PCI術(shù)加重內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)（2），進一步加速非罪犯病變的進展（1）盡快控制炎癥反應(yīng)在ACS急性期至關(guān)重要1.CircJ2008;72:1953–19592.CHEST2007;132:1920–1926重視ACS患者近期強化他汀治療急性期：強化他汀治療出院時：出院帶藥處方他汀二級預(yù)防：長期他汀治療他汀全程管理ACS患者亦采用“序貫治療”MIRACL研究研究者分布在19個國家的122個中心入選患者：不穩(wěn)定性心絞痛/非Q波心肌梗死，n=3086入院1-4天使用立普妥?80mg/日治療4個月主要終點：死亡、非致死性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、有明確癥狀需住院治療的心肌缺血SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718MIRACL：ACS患者入院1-4天使用立普妥?80mg/日

治療4個月，顯著降低心血管事件風(fēng)險SchwartzGGetal.JAMA.2001;285:1711-1718P=0.048立普妥?安慰劑0510150481216從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間(周)累計事件發(fā)生率(%)16%1個月即有分離ACS入院立即啟動強化他汀治療

指南的支持NCEPATPIII：ACS患者為再次復(fù)發(fā)冠脈事件的極高?；颊?。所有因ACS住院患者，都應(yīng)考慮進行強化他汀治療ACS患者應(yīng)盡早使用他汀加拿大AMI治療質(zhì)量監(jiān)測指標(biāo)制定小組：入院后24小時內(nèi)血脂檢測結(jié)果已不是ACS的患者他汀治療的前提，不論患者血脂水平如何都應(yīng)立即啟動NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39CMAJ?October21,2008;179(9)ARMYDA-ACS：之前未服用他汀NAPLESII：之前未服用他汀ARMYDA-RECAPTURE：之前一直服用他汀PCI術(shù)前負荷量他汀治療(1)ARMYDA-ACS：ACS患者PCI術(shù)前立普妥?

負荷量治療對近期預(yù)后的影響PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.造影前12小時立普妥?

80mg造影前2小時立普妥?

40mg（96例）

PCI造影前12小時、2小時安慰劑（95例）主要終點:30天心臟死亡,MI,TVR（靶血管重建）發(fā)生率30天既往未服用過他汀非ST段抬高的ACS患者(n=191)給予早期介入治療（<48小時）立普妥?

40mg/dTVR：目標(biāo)血管重建0試驗組負荷80+40mg/1次對照組無負荷兩組均用40mg/d，30天僅術(shù)前負荷劑量的差異PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.ARMYDA-ACS：PCI術(shù)前立普妥?負荷量治療

顯著降低30天時主要心血管終點事件P=0.0130天時主要心血管終點事件發(fā)生率1.3（）3.6（）4.2（）0.75（）0.88（）0.12（）023415NSTEMILVEF≤40%Ⅱb-Ⅲa受體拮抗劑Β受體阻滯劑ACEI阿托伐他汀30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件比值比（OR）ARMYDA-ACS多因素分析顯示：PCI術(shù)前阿托伐他汀治療使術(shù)后主要心臟事件降低88%PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.(2)NAPLESII:PCI術(shù)前強化立普妥?治療

對圍手術(shù)期心肌梗死的影響研究設(shè)計:前瞻性、隨機、雙組、2中心、臨床自發(fā)性研究冠狀動脈內(nèi)新病灶，擇期PCI未服用他汀生物標(biāo)記物陰性(TnI和CK-MB均陰性)阿托伐他汀80mg/d（N=338）不服用阿托伐他?。∟=330）阿司匹林氯吡格雷(術(shù)前300mg負荷量)術(shù)后6hrs和12hrsCK-MB>3XULN(圍手術(shù)期心梗)PresentedinACC2009080mg擇期PCINAPLESII：PCI術(shù)前強化立普妥?治療

減少圍手術(shù)期心梗的發(fā)生0246810121416阿托伐他汀組(n=338)對照組(n=330)p=0.014(OR=0.56;95%CI=0.35-0.89)%9.515.8CKMB>3UNL患者的百分比PresentedinACC2009以上2項試驗說明:既往未服用他汀的ACS患者，無論急診PCI還是擇期PCI，術(shù)前負荷量立普妥?強化治療均可顯著改善ACS患者預(yù)后接受他汀長期治療的患者加上術(shù)前負荷又怎樣呢？ARMYDA-RECAPTURE:AtorvastatinforReductionofMYocardialinfarctionDuringAngioplasty

評估長期接受他汀治療的患者，PCI術(shù)前負荷量阿托伐他汀治療的療效(3)ARMYDA-RECAPTURE:

長期他汀治療的患者PCI術(shù)前負荷量立普妥?的療效造影前12小時立普妥?80mg造影前2小時立普妥?40mg（177例）

PCI安慰劑

（175例）主要終點:30天心臟死亡,MI,TVR（靶血管重建）發(fā)生率30天長期(>30天)他汀治療的擇期PCI的穩(wěn)定型心絞痛或

NSTE-ACS患者立普妥?

40mg/dPresentedinACC2009長期他汀僅術(shù)前負荷劑量的差異試驗組負荷80+40mg/1次對照組無負荷兩組均用40mg/d，30天ARMYDA-RECAPTURE:

長期他汀治療的患者PCI術(shù)前負荷量立普妥?的療效造影前12小時立普妥?80mg造影前2小時立普妥?40mg（177例）

PCI安慰劑

（175例）主要終點:30天心臟死亡,MI,TVR（靶血管重建）發(fā)生率30天長期(>30天)他汀治療的擇期PCI的穩(wěn)定型心絞痛或

NSTE-ACS患者立普妥?

40mg/dPresentedinACC2009他汀80+40，1次40，30天僅術(shù)前負荷劑量的差異

ARMYDA-RECAPTURE：長期他汀治療者PCI術(shù)前負荷量立普妥?可顯著改善30天時患者預(yù)后PresentedinACC200930天時聯(lián)合主要終點顯著降低P=0.045%012ARMYDA-RECAPTURE多因素分析顯示：術(shù)前負荷量阿托伐他汀使術(shù)后30天主要心臟事件降低48%ACSLVEF<40%IIb/IIIa受體阻斷劑345

1.8(0.72-4.6)2.1(0.53-8.2)3.2(1.2-8.8)負荷量阿托伐他汀*0.52(0.20-0.82)多個支架2.4(1.1-5.4)*P=0.041PresentedinACC2009穩(wěn)定型心絞痛或

NSTE-ACS患者012LVEF<40%IIb/IIIa受體阻斷劑345

2.2(0.37-13.0)2.7(0.59-12.7)負荷量阿托伐他汀*0.17(0.10-0.81)多個支架1.8(0.48-7.0)*P=0.026ARMYDA-RECAPTURE多因素分析顯示：術(shù)前負荷量阿托伐他汀使ACS患者術(shù)后30天主要心臟事件降低83%PresentedinACC2009NSTE-ACS患者阿托伐他汀既往未服用他汀既往他汀治療術(shù)前負荷量AMYDA-ACSNAPLESIIAMYDA-RECAPTURE阿托伐他汀早期PCI擇期PCI術(shù)前負荷量AMYDA-ACSAMYDA-RECAPTURENAPLESIIPattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.PresentedinACC2009

ACS患者無論既往是否服用他汀，無論早期PCI還是擇期PCI，術(shù)前負荷量立普妥及立普妥?強化治療30天均可顯著改善ACS患者預(yù)后立普妥?強化治療顯著改善ACS患者預(yù)后AMYDA-RECAPTURE討論獲益機制：

他汀的多效性降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)促進內(nèi)皮祖細胞（EPCs）分化，增加循環(huán)EPCs，修復(fù)受損內(nèi)皮抗血小板聚集JAmCollCardiol2009;54:000–000多項研究顯示：阿托伐他汀的多效性呈劑量依賴立普妥80mg/日在膽固醇水平降低

前（24h）即可顯著改善內(nèi)皮功能LAUFSUetal.AmJCardiol88:1306,200132302826242220前臂血流量(mL/100mL/min)hsCRP(mg/L)膽固醇(mg/dL)1901701501301109070500.550.500.450.400.350.30使用阿托伐他汀的時間（天）01234***********p<0.05vs.Day0,#p<0.05vs.Day1阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增強型MRI信號強度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增強型MRI信號強度越高，代表巨噬細胞活性越低巨噬細胞活性低高阿托伐他汀的抗炎癥作用

具有劑量依賴性P=0.3039P<0.000180mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細胞活性，減少巨噬細胞浸潤，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬細胞活性JAmCollCardiol2009;53:000–00阿托伐他汀的抗血小板作用

同樣具有劑量依賴性JAmCollCardiol2007;49:1035–42LDL-C降幅相同情況下，大劑量阿托伐他汀組血小板選擇素表達顯著降低，10mg組未顯示降低阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麥布針對ARMYDA-RECAPTURE專家述評“無論他汀獲益的機制如何，這一結(jié)果一旦被其他更大規(guī)模的研究證實，將有可能改變臨床實踐。很顯然，他汀應(yīng)該成為首先使用的藥物，與阿斯匹林和氯吡格雷一樣?！?/p>

“我相信他汀治療正成為非常上游使用的藥物”——DrGermanoDiSciascio(CampusBio-MedicoUniversity,Rome,Italy)ACS患者的他汀序貫治療策略

——急性期與出院階段PCI術(shù)前2小時他汀強化立普妥?

40mg/日PCI治療者術(shù)后維持他汀治療立普妥?

40mg/日ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII藥物治療者ACS患者入院立即啟動他汀立普妥?80mg/日（一次）指南MRICAL維持他汀強化治療立普妥?

80mg/日MRICALPROVEIT出院帶藥前1個月立普妥?40mg/日ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE

PROVE-IT急性期出院階段12重視ACS患者他汀二級預(yù)防急性期：強化他汀治療出院時：出院帶藥處方他汀二級預(yù)防：長期他汀治療他汀全程管理ACS患者亦采用“序貫治療”PROVEIT：

ACS后他汀治療，是否降低心臟事件危險性？ACS住院10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機化N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個月主要終點：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點CannonCPetal.NEnglJMed2004;350PROVEIT：立普妥?強化治療2年

主要終點顯著下降16%CannonCPetal.NEnglJMed2004;3500死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dL曲線很早就分離，3個月P=0.03并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束平均隨訪兩年IDEAL-ACS亞組分析：

長期他汀強化治療能否使ACS患者獲益研究設(shè)計：專門針對ACS患者隨訪4.8年隨機分組立普妥?80mg/天辛伐他汀20-40mg/天IDEAL研究8,888名CHD患者中的999名ACS患者 隨機分組前2個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死的ACS患者患者群主要終點：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不穩(wěn)定型心絞痛、卒中和血管重建）ESC2006IDEAL-ACS：他汀強化治療5年

顯著降低ACS患者死亡和主要心血管事件18%立普妥辛伐他汀隨機分組后時間（年）01234510203040506018%

RRRP=0.040死亡和主要心血管事件（％）ESC2006隨訪5年2008年TNT-心臟負擔(dān)亞組分析：阿托伐他汀積極治療使冠心病患者長期持續(xù)獲益JohnLaRosa,2008ESCCongress原先的TNT研究，和大多數(shù)心血管終點研究一樣，只評估了患者發(fā)生首次心血管事件的時間，因此可能無法完全顯示強化降脂治療的總體臨床益處。冠心病患者常常發(fā)生不止一次的心血管事件，因此這項亞組分析非常重要。

——Dr.JohnLaRosa(紐約州立大學(xué)Downstate醫(yī)學(xué)中心主任和醫(yī)學(xué)教授)首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR(%)P值比值比（95%CI）1921<0.00012428290.0004<0.00010.0020.0180.40.60.81.01.2阿托伐他汀80mg更好阿托伐他汀10mg更好2009年TNT-≥65歲的老年CV負擔(dān)亞組：阿托伐他汀積極治療持續(xù)降低老年冠心病患者心血管事件風(fēng)險首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相對風(fēng)險降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.2009ACC會議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡≥65歲的穩(wěn)定性冠心病患者，n=3809ACS患者應(yīng)接受長期強化他汀治療“如果不一定需要使用最大劑量的他?。ò⑼蟹ニ?0mg/日），我認(rèn)為阿托伐他汀40mg/日已經(jīng)是強化的他汀治療”“由于炎癥和不穩(wěn)定狀態(tài)會持續(xù)一段時間，ACS事件發(fā)生后這種他汀強化治療應(yīng)堅持2年”----Schwartz教授，MIRACL主要研究者Schwartzetal,AmericanHeartJournal,March2005;377-380.SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%)立普妥?組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50GAIN研究：立普妥?平均32.5mg/日

能穩(wěn)定冠心病患者冠脈斑塊p＜0.0001ESTABLISH：立普妥?20mg/日治療

斑塊出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-1068立普妥?組n=24-13.1與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P＜0.0001常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉(zhuǎn)斑塊體積變化百分比（%）進展堅持足劑量治療、獲益更多

2009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”（DDD系統(tǒng)）之前的規(guī)定日劑量新的規(guī)定日劑量阿托伐他汀10mg20mg09年WHO更新的各他汀“規(guī)定日劑量”均一致增加阿托伐他汀20mg常規(guī)治療劑量為患者提供更多心血管保護AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日治療3年更多降低冠心病患者心血管事件-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100阿托