早產(chǎn)兒應(yīng)用抗生素對(duì)腸道菌群及近期結(jié)局影響的研究進(jìn)展2025

早產(chǎn)兒應(yīng)用抗生素對(duì)腸道菌群及近期結(jié)局影響的研究進(jìn)展2025用的藥物之一，新生兒早發(fā)型敗血癥(early-onsetsepsis,EOS)是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的臨床問(wèn)題，為預(yù)防EOS的發(fā)生，臨床上對(duì)于存在感染高危因素的早產(chǎn)兒生后即開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。有研究顯示，胎齡<34周的早產(chǎn)兒在出生后接受經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的比例高達(dá)88.4%[1]。疑似感染患兒的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，但感染后病新生兒腸道微生物組在代謝和免疫通路的開發(fā)和建立中起著關(guān)鍵作用。目分娩方式(陰道分娩與剖宮產(chǎn))、胎膜早破、抗生素使用、喂養(yǎng)(母乳與配方奶)、腸內(nèi)喂養(yǎng)延遲等?？股乜赡軐?dǎo)致腸道菌群定植異常，減少微植。此外，生命早期接觸抗生素與多種不良腸結(jié)腸炎(necrotizingenterocolitis,NEC)、支氣管肺發(fā)育不良(retinopathyofprematurity,ROP)、遲發(fā)性敗血癥(late-onset新生兒出生后腸道微生物定植數(shù)量及種類逐漸多種因素的影響。研究表明新生兒微生物的定植始于宮內(nèi)開始定植；幾天后腸道環(huán)境會(huì)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槿逼鐥U菌、梭菌和擬桿菌開始生長(zhǎng)繁殖。嬰幼兒腸道菌群主要由變形菌門、早產(chǎn)兒腸道菌群的組成會(huì)受到胎齡、分娩方(<3d)對(duì)腸道菌群的多樣性只有短暫輕微的影響，腸道菌群多樣性的下降可以在第三周就恢復(fù)到第一周的水平。而早產(chǎn)兒在接受4~7d經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要原因在于抗生素的廣泛使用及過(guò)度使用帶來(lái)的選擇性壓力，超過(guò)80%的早產(chǎn)兒在出生后72h內(nèi)接受抗生素治療，這可能對(duì)早產(chǎn)兒腸道微生物群產(chǎn)生干擾，從移獲得抗生素耐藥基因，表現(xiàn)出抗生素耐藥組成和多樣性降低，這些變化可能會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間[102抗生素與腸道菌群對(duì)NEC的影響NEC是早產(chǎn)兒出生后最初幾天死亡的主要原因，早產(chǎn)兒腸道不成熟、腸內(nèi)喂養(yǎng)超負(fù)荷、腸道微生物群變化和炎性反應(yīng)被認(rèn)為是早產(chǎn)兒NEC的主要致病因素[11]。在中國(guó)，出生體重<1500g和<1000g早產(chǎn)兒NEC發(fā)病率分別為5.5%和7.0%,胎齡<32周和<28周早產(chǎn)兒NEC發(fā)病率分別為4.8%和7.6%[12]?；仡櫺匝芯勘砻鳎缙谑褂每股嘏c發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在出生后的7~14d內(nèi)，每增加一天的期抗生素暴露(≤3d)與NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[14]。一項(xiàng)基于人群的研究顯示，在胎齡32周的早產(chǎn)兒中，暴露于抗生素3~5d的早產(chǎn)兒較暴露于抗生素0~4d的早產(chǎn)兒的NEC發(fā)生率更高[3]。通常認(rèn)為早期抗生素通過(guò)抑制有益菌或增加潛在致病菌數(shù)量導(dǎo)致異常的腸道菌群定植，早產(chǎn)兒糞便的16SrDNA基因測(cè)序表明，抗生素治療與腸桿菌門、變形菌門、放線菌門的相對(duì)豐度增低于抗生素暴露組。與未暴露或暴露于較短療程的早產(chǎn)兒相比，接受5~7d經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的早產(chǎn)兒的腸桿菌定植百分比更高，細(xì)菌多樣性更低抗生素使用引起的腸道菌群早期紊亂與NEC密切相關(guān)?？股貜V泛使用生率。但具體機(jī)制尚未完全闡明，仍需更多研究探索抗生素-腸道菌群3抗生素與腸道菌群對(duì)BPD的影響重兒發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)納入21540例嬰兒的研究中，早期抗生在出生后第一周內(nèi)，經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療持續(xù)超過(guò)48h,與BPD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在一項(xiàng)納入200例嬰兒的研究隊(duì)列中，與未早期接觸抗生素的嬰兒相比，抗生素暴露(1~7d)的嬰兒發(fā)生中度至重度BPD或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增天免疫機(jī)制失調(diào)，這些機(jī)制通過(guò)腸-肺軸引起氣道和全身炎癥，最終增加變有關(guān)，延長(zhǎng)了健康微生物群的恢復(fù)時(shí)間，增度顯著降低，變形菌門和檸檬酸桿菌屬相對(duì)豐度致，抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致擬桿菌門和厚壁菌門相對(duì)豐度降低，變形桿菌門相對(duì)豐度增加[18,19]。早期氣道微生物群宏基因組的度降低，減少乳酸菌的豐度，從而使宿主體重增加和BPD發(fā)生。腸道微生物群多樣性降低以及變形菌相對(duì)豐度的增加與極低出生體重兒發(fā)生經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療持續(xù)時(shí)間每增加一天，發(fā)生此限制NICU中不必要的抗生素使用仍然是一個(gè)重要目標(biāo)。此外，更好地了解抗生素使用如何影響新生兒期的疾病風(fēng)險(xiǎn)可能有助于確定發(fā)育中的4抗生素與腸道菌群對(duì)ROP的影響抗生素暴露的早產(chǎn)兒腸道菌群多樣性降低、腸測(cè)序顯示，小鼠視網(wǎng)膜胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體基因表達(dá)可能受微生物組狀態(tài)的5抗生素與腸道菌群對(duì)PVL的影響率較高，尤其是在低胎齡兒中。在納入209例患兒的研究中，<28周早產(chǎn)兒的患病率為39.6%,<32周為27.4%,<37周為7.3%[22]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群在宿主免疫調(diào)節(jié)要作用。而抗生素的過(guò)度使用可能破壞腸道致的腸道菌群紊亂可能是其中一個(gè)危險(xiǎn)因素?？赡軝C(jī)制包括誘導(dǎo)腸道菌群紊亂，加重全身炎癥反應(yīng)，損害腦部發(fā)育等。相關(guān)的具體機(jī)制尚未完全闡明，仍需更多研究探索抗生素-腸道6抗生素與腸道菌群對(duì)LOS的影響LOS通常指在新生兒出生3d后從血培養(yǎng)中檢測(cè)到病原體，并繼續(xù)進(jìn)行基于病原體的抗生素治療≥5d,是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的并發(fā)癥。超低出生體重兒 (extremelylowbirthweight,ELBW)早發(fā)性膿毒癥的發(fā)病率為2%~3%。早產(chǎn)兒由于免疫功能不成熟，更易發(fā)生LOS,引起持續(xù)炎癥和抗生素的使用可能會(huì)干擾腸道微生物的平衡，LOS的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，長(zhǎng)期暴露于抗生素與較高的LOS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[24]。長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療(>4d)導(dǎo)致LOS和LOS/死亡發(fā)生率增加1.25~2.5倍[2]。起的革蘭陽(yáng)性菌血癥超過(guò)50%。此外，LOS還可由大腸桿菌、B組鏈球菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、念珠菌和假單胞菌等細(xì)菌引起[25,26]。有學(xué)者對(duì)16SrDNA基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，出生3d內(nèi)，新生兒腸道菌群的分布出現(xiàn)顯著變化，厚壁菌門的相對(duì)豐度上升，而放線菌門顯著減少[27]。提示腸道菌群在出生后早期就開始經(jīng)歷重塑等多種因素的影響。多種因素共同導(dǎo)致早產(chǎn)兒腸道菌群紊亂，進(jìn)而引發(fā)早產(chǎn)兒腸道菌群早期紊亂與LOS密切相關(guān)。抗生素廣泛使用可能通過(guò)抑制正常菌群、促進(jìn)條件致病菌定植等機(jī)制，破壞腸道穩(wěn)態(tài)，增加LOS風(fēng)條件。7抗生素與腸道菌群對(duì)IFI的影響NICU中的新生兒發(fā)生IFI的風(fēng)險(xiǎn)增加與廣譜抗生素使用相關(guān)[28,29]。白色念珠菌是導(dǎo)致真菌感染的主要病原體，念珠菌病發(fā)病率為2.4%~20.2%,與住院期間接受廣譜抗生素的平均天數(shù)相關(guān)。廣譜抗生素研究表明，暴露于第三代頭孢菌素或碳青霉烯類會(huì)增加I菌感染)的風(fēng)險(xiǎn)[30]。早產(chǎn)兒更容易早期定植念珠菌，這是由于免抑制正常菌群并使念珠菌占據(jù)主導(dǎo)地位，從而色念珠菌可以通過(guò)表達(dá)在抗生素誘導(dǎo)的細(xì)菌微生物群改變后維持腸道定在ELBW嬰兒中，侵襲性念珠菌病很常見(jiàn)，通常是致命的，并且經(jīng)常導(dǎo)常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)開始抗真菌治療。盡管進(jìn)行了抗真菌治療，但仍有70%的患兒在抗真菌治療過(guò)程中死亡，近50%的幸存者出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙[31]。暴露后真菌種群增加[32]影響，但已證實(shí)與真菌特征相關(guān)的細(xì)菌多樣性正在減少。8結(jié)論早產(chǎn)兒生命早期暴露于抗生素會(huì)影響胃腸道微生物群結(jié)構(gòu)。盡快停止抗生素使用可以恢復(fù)微生物群。長(zhǎng)期使用抗生素可能引起的微生物群紊亂通過(guò)干擾免疫系統(tǒng)和胃腸道的成熟而影響新生兒的免疫發(fā)育。臨床工作中需要嚴(yán)格抗生素的使用指征，并盡快停止抗生素治療，以便快速恢復(fù)微生物群結(jié)構(gòu)，