中樞性性早熟診斷與治療專家共識(2022)解讀

附屬醫(yī)院科室2023/11/16中樞性性早熟診斷與治療專家共識（2022）解讀CPP的診斷01CPP的治療02CPP診治中需注意的問題03診斷標準病因診斷及鑒別診斷GnRHa治療指征GnRHa治療方案GnRHa治療監(jiān)測GnRHa不良反應(yīng)01CPP的診斷診斷標準病因診斷及鑒別診斷（一）診斷標準概述根據(jù)患兒出現(xiàn)性征的時間、癥狀、體征及實驗室檢查結(jié)果診斷性早熟，由于青春發(fā)育啟動年齡呈現(xiàn)普遍提前趨勢，此次將女童性早熟診斷年齡進行了重新界定。在確定患兒為性早熟后，再根據(jù)HPGA功能是否提前啟動分為中樞性性早熟（GnRH依賴性、真性、完全性性早熟）、外周性性早熟（非GnRH依賴性、假性性早熟）和不完全性性早熟（部分性性早熟）。（一）診斷標準1.CPP診斷標準性征提前出現(xiàn)，即女童7.5歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育或10.0歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮，男童9.0歲前出現(xiàn)睪丸增大；性腺增大，即盆腔B超示女童子宮、卵巢容積增大且卵巢內(nèi)可見多個直徑≥4mm的卵泡，男童睪丸容積≥4ml；血清促性腺激素及性激素達青春期水平；多有骨齡提前，骨齡超過實際年齡≥1歲；有線性生長加速，年生長速率高于同齡健康兒童。2.CPP診斷年齡大量證據(jù)支持青春發(fā)育啟動年齡有普遍提前趨勢，以女性乳房發(fā)育為例，大約每10年提前3個月。此次共識修訂將CPP診斷年齡界值修訂為女童7.5歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育或10.0歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮，男童不變?nèi)詾?.0歲前出現(xiàn)睪丸發(fā)育。（一）診斷標準3.性腺發(fā)育的評估女童盆腔B超檢測顯示子宮長度3.4~4.0cm，卵巢容積1~3ml（卵巢容積=長×寬×厚×0.5233），并可見多個直徑≥4mm的卵泡；男童睪丸容積≥4ml（睪丸容積=長×寬×厚×0.71）或睪丸長徑>2.5cm，提示青春期啟動。但盆腔超聲檢查單一指標不能診斷CPP。4.HPGA評估促黃體生成素（LH）升高是HPGA啟動的重要生化標志，現(xiàn)多用免疫化學(xué)發(fā)光法測定。由于LH呈脈沖式分泌，且受到日夜節(jié)律、不同Tanner分期等多種因素的影響，基礎(chǔ)血LH水平在診斷上的意義受限。在判斷結(jié)果時，必須結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)及進展速度、性腺發(fā)育情況、身高和骨齡的變化等進行綜合分析，不能單純以激發(fā)試驗結(jié)果作出CPP診斷。同時也應(yīng)嚴格掌握激發(fā)試驗指征，避免過度檢查。（一）診斷標準“5.頭顱影像學(xué)檢查年齡越小，頭顱影像學(xué)異常的概率越高。薈萃分析表明在CPP患兒中有6.3%的女童和16.3%~38.0%的男童患有顱內(nèi)病變。建議所有男童及6歲以下女童診斷CPP時應(yīng)進行頭顱磁共振成像等以排除顱內(nèi)病變；6歲以上的CPP女童如出現(xiàn)性發(fā)育快速進展征象或神經(jīng)精神異常表現(xiàn)時也應(yīng)該考慮行頭顱影像學(xué)檢查。（二）病因診斷及鑒別診斷1.單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女童不完全性性早熟最常見類型，即除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血，中國女童患病率約為4.8%。部分患兒在GnRH激發(fā)試驗中LH水平可輕度上升，因此不宜單純以LH峰值鑒別單純?nèi)榉吭绨l(fā)育和CPP。需要重視的是有13%~18%的患兒會發(fā)展成CPP，故應(yīng)動態(tài)追蹤觀察。2.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21-羥化酶缺乏癥為本病最常見類型，亦是導(dǎo)致男童外周性性早熟的最常見原因。男性化表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或與陰莖發(fā)育水平不一致，早期生長加速，骨齡提前。血17-羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。部分患兒，尤其是長期未正確治療者可繼發(fā)CPP。3.McCune-Albright綜合征多見于女性，是由于GNAS基因變異所致，本病以性早熟、皮膚牛奶咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點。但可僅表現(xiàn)為一種或兩種體征。其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道流血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗顯示為外周性性早熟特點。隨病程進展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。CPP應(yīng)注意與不完全性性早熟及外周性性早熟相鑒別。同時，應(yīng)進行CPP的病因診斷，區(qū)分特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP（繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟）。（二）病因診斷及鑒別診斷4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如下丘腦錯構(gòu)瘤病及具有內(nèi)分泌功能的腫瘤或其他占位性病變，可導(dǎo)致或并發(fā)CPP。下丘腦錯構(gòu)瘤病是胎兒發(fā)育過程中發(fā)生的先天性非漸進性病變，患病率為1/1000000~1/500000，臨床表現(xiàn)除CPP外還可伴有癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩。其他腫瘤或占位如膠質(zhì)瘤、生殖細胞瘤、囊腫以及外傷、顱內(nèi)放療化療等均有可能導(dǎo)致CPP發(fā)生。5.原發(fā)性甲狀腺功能減低癥甲狀腺功能減低時，下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH）增加，由于分泌促甲狀腺激素（TSH）的細胞與分泌泌乳素、LH、FSH的細胞具有同源性，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進泌乳素和LH、FSH分泌。6.性發(fā)育相關(guān)基因變異2013年家族性CPP患兒MKRN3基因變異的鑒定標志著遺傳性CPP認知的轉(zhuǎn)折。家族性男性限性性早熟是由于LH受體激活變異所致，患兒2~3歲時出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對GnRH刺激無反應(yīng)，表現(xiàn)為外周性性早熟，隨病程進展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。其他CPP相關(guān)基因變異包括DLK1基因、KISS1和KISS1R基因、Lin28b基因等，建議有CPP家族史患兒進行基因檢測指導(dǎo)精準化診治。02CPP的治療GnRHa治療指征GnRHa治療方案GnRHa治療監(jiān)測GnRHa不良反應(yīng)CPP簡易診治流程見圖流程圖器質(zhì)性和繼發(fā)性CPP確診后首先應(yīng)進行病因治療。GnRHa為CPP患兒標準藥物。其作用機制是與垂體前葉促性腺細胞的GnRH受體結(jié)合，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，有效控制CPP患兒性發(fā)育進程，延遲骨骼成熟、改善最終成年身高（FAH），避免心理行為問題。GnRH拮抗劑目前也在臨床試驗中，有望在今后進入臨床應(yīng)用。（一）GnRHa治療指征GnRHa治療指征快進展型CPP：患兒骨骼成熟和性征發(fā)育加速顯著，超過線性生長加快程度，根據(jù)骨齡預(yù)測成年身高<人群平均身高P3或遺傳靶身高P3；出現(xiàn)與CPP直接相關(guān)的心理行為問題；快進展型青春期：在界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進程及骨骼成熟迅速，影響FAH。CPP患兒的GnRHa治療需強調(diào)個體化原則，小年齡且性發(fā)育快速進展，尤其是初診時已呈快速線性生長加速的患兒，應(yīng)及時采用GnRHa治療；如初診時不能確認為快速進展的，建議觀察3~6個月，明確是否為快速進展；如性發(fā)育進展緩慢，骨齡雖然提前，但生長速率高于正常，預(yù)測FAH無明顯受損的CPP患兒，無需立即治療，但應(yīng)定期監(jiān)測，反復(fù)評估治療的必要性，并注意與患兒及家長進行充分溝通。骨齡越大，剩余的生長潛能越少，可增加的成年身高也越少，因此GnRHa對大骨齡兒童的FAH改善作用有限，女童骨齡超過12.5歲，男童骨齡超過14.0歲，不宜單獨使用GnRHa，避免過度醫(yī)療。此外，GnRHa對除CPP外其他疾病如生長激素缺乏癥、特發(fā)性矮身材等患兒的身高改善作用研究數(shù)據(jù)有限，不推薦常規(guī)應(yīng)用。（二）GnRHa治療方案GnRHa有曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等多種藥物，其藥效是天然GnRH的15~200倍。國內(nèi)以3.75mg的曲普瑞林和亮丙瑞林緩釋制劑常用。GnRHa緩釋劑的常規(guī)初始劑量是3.75mg，此后劑量80~100μg/（kg·4周）；或采用通用劑量3.75mg每4周1次，根據(jù)性腺軸抑制情況調(diào)整用量。國內(nèi)12周劑型和6月劑型兩種緩釋劑型應(yīng)用較少，尚未獲得大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)。GnRHa的療程對FAH的改善甚為重要，建議持續(xù)治療2年以上。停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、生活質(zhì)量以及與同齡人同期性發(fā)育的需求，但尚缺乏相應(yīng)固定的停藥指征。特別注意單以骨齡評價治療后身高的獲益并不可靠。（三）GnRHa治療監(jiān)測GnRHa治療過程中，建議每3個月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速率等；每半年監(jiān)測1次骨齡。治療過程中需監(jiān)測促性腺激素和性激素水平，以評估HPGA抑制情況。治療有效的指標包括：生長速率正?；蛳陆怠⑴橄俳M織回縮或未繼續(xù)增大、男童睪丸容積減小或未繼續(xù)增大、骨齡進展延緩、HPGA處于受抑制狀態(tài)。不宜錯誤地將患兒以骨齡提前為“代價”所致的快速生長回落至青春前期速度視作為“生長減速”，并視作是GnRHa的藥物不良反應(yīng)，但如出現(xiàn)嚴重生長遲滯，則需考慮是否伴有其他疾病。陰毛出現(xiàn)或進展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。普遍認為6歲以前開始GnRHa治療的CPP女童身高獲益明顯，6~8歲女童亦有所獲益，但8歲以后的女童的FAH改善作用有限。（四）GnRHa不良反應(yīng)1.“點火”效應(yīng)部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3~7d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa應(yīng)用后導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長、囊泡形成有關(guān)，一般會持續(xù)1~2周，可自發(fā)緩解，無需進一步治療。2.無菌性膿腫多個研究也陸續(xù)報道了CPP患兒接受GnRHa治療后出現(xiàn)無菌性膿腫的案例，但仍缺乏大規(guī)模臨床研究報告明確其發(fā)生率。其發(fā)生可能與注射方式以及可降解生物聚合物的抗體引發(fā)超敏反應(yīng)相關(guān)，在更換或停用藥物后基本能自愈，必要時可選擇引流等局部對癥處理，極個別患兒可能遺留皮膚瘢痕。3.生殖系統(tǒng)功能研究認為GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能，停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，停藥后2~61個月（一般12~16個月）出現(xiàn)月經(jīng)來潮，且60%~90%的患兒月經(jīng)周期規(guī)律，成年后生育情況與正常人群相似。GnRHa對男性CPP患兒生殖功能長期影響的研究數(shù)據(jù)有限，仍需進一步研究。GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療，10%~15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過敏反應(yīng)罕見。此外，零星報道的不良反應(yīng)還包括抽搐、Q-T間期延長、股骨頭滑脫及垂體卒中等，但GnRHa的長期治療安全性良好。（四）GnRHa不良反應(yīng)4.肥胖普遍認為GnRHa不會引起肥胖。流行病學(xué)顯示女童早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)，而GnRHa治療不會加重肥胖趨勢，在停止GnRHa治療后體質(zhì)指數(shù)（BMI）回復(fù)正常水平。5.多囊卵巢綜合征關(guān)于CPP女童GnRHa治療后高雄激素及多囊卵巢綜合征的發(fā)生文獻報道不一，但大樣本橫向研究顯示GnRHa治療和多囊卵巢綜合征發(fā)生可能無關(guān)，而多囊卵巢綜合征患者則存在GnRH分泌異常。6.骨密度在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制可導(dǎo)致骨礦物質(zhì)沉積受限，但骨密度沒有出現(xiàn)持續(xù)下降。一些研究指出，在GnRHa治療期間，按年齡或身高矯正的骨密度并沒有變化；在停止治療后2年內(nèi)，骨密度基本恢復(fù)正常。03CPP診治中需注意的問題CPP診治中需注意的問題(1)性發(fā)育的順序和進程CPP性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女童青春期發(fā)育順序為乳房發(fā)育，陰毛生長、外生殖器的改變，腋毛生長，月經(jīng)來潮。男童性發(fā)育首先表現(xiàn)為睪丸容積增大，繼而陰莖增長增粗，陰毛、腋毛生長及聲音低沉、胡須生長，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育順序異常需警惕外周性性早熟。性發(fā)育一般持續(xù)3~4年，每個Tanner分期的進展歷時約1年，但存在明顯個體差異。性發(fā)育進程速度對臨床診治的判定尤為重要，包括:慢進展型：性發(fā)育過程及骨齡進展緩慢，線性生長亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)，對此部分患兒應(yīng)堅持隨訪，必要時每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時給予干預(yù)；快進展型：性發(fā)育進程迅速，從一個發(fā)育分期進展到下一分期（特別是從TannerⅡ期到Ⅲ期、Ⅲ期到Ⅳ期）的時間較短（<6個月）。生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡進展明顯超過實際年齡增長，骨骺過早閉合導(dǎo)致FAH受損，此部分患兒應(yīng)考慮GnRHa治療。體重與青春發(fā)育的關(guān)系多項多中心流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)證實了肥胖與性早熟患病率呈正相關(guān)，女童的青春發(fā)育啟動年齡、初潮年齡均與BMI相關(guān)，BMI的增加可能是促進青春期啟動和進展的重要因素之一。部分肥胖兒童青春期的身體變化可能是暫時的，若進展緩慢，最終仍可達到正常FAH。BMI與GnRH激發(fā)試驗的LH峰值呈負相關(guān)，在診斷CPP時需要考慮到BMI對LH峰值的影響。